西妥昔单抗、顺铂和 BYL719 治疗 HPV 相关口咽鳞状细胞癌

纳入标准：

• 新诊断的、经细胞学或组织学证实的口咽鳞状细胞癌（和常见的变异型，包括低分化癌、未分化癌、基底样癌）。 患者必须患有可切除的口咽和淋巴结疾病，包括根据美国癌症分期联合委员会第 7 版的以下分期：

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3。 注意：根据外科医生调查员的说法，符合条件的 T4a 肿瘤可能包括深/外舌肌浸润，必须通过 TLM 或 TORS 判断可切除。具有明确放射学下颌骨、硬腭或内侧翼状突侵犯的 T4a 肿瘤患者不符合条件。
• 癌必须是 HPV 相关的，通过免疫组织化学 (IHC) 定义为 p16 蛋白阳性。 p16 阳性定义为 ≥70% 的肿瘤细胞在 CLIA 认证的病理学实验室中通过免疫组织化学显示出 p16 的弥漫性细胞质和细胞核染色。 p16 测试是参与机构的标准测试，可以在当地进行。
• 没有远处转移性疾病的证据
• 患者必须有临床可测量的原发性口咽肿瘤，定义为根据 RECIST 1.1 和/或临床检查通过螺旋 CT 测量 ≥ 1 cm。
• 既往未接受过头颈癌的全身化疗、全身生物/分子靶向治疗或放射治疗。
• 患者可能已经接受过化疗或放疗，以治疗先前经过治愈的非 HNSCC 恶性肿瘤，前提是至少 2 年过去了且没有复发的证据。
• 患者必须未经锁骨上方的放射治疗。
• 具有治愈性非 HNSCC 恶性肿瘤病史的患者必须至少 2 年无病，除了切除和治愈：乳腺癌或宫颈原位癌；非黑色素瘤性皮肤癌； T1-2、N0、M0切除的分化型甲状腺癌；浅表性膀胱癌； T1a 或 T1b 前列腺癌，自切除后包含 < 5% 的具有正常前列腺特异性抗原 (PSA) 的切除组织。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 患者在执行任何筛查程序之前签署了知情同意书 (ICF)，并且能够遵守方案要求
• 患者的东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) ≤ 1，研究者认为在筛选时稳定

• 根据以下实验室值的定义，患者具有足够的骨髓和器官功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板 ≥ 100 x 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • INR≤1.5
  • 根据修改后的 Cockraft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 60 mg/mL：

计算出的肌酐清除率 = [（140 岁）X（以千克为单位的实际体重）X（如果是女性则为 0.85）]/（72 X 血清肌酐）

• 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN

• 空腹血糖 (FPG) ≤ 140mg/dL 或 ≤ 7.8 mmol/L

  • 患者能够吞咽并保留口服药物

排除标准：

• 糖尿病控制不佳的患者，定义为 FPG > 140 mg/dL 或 7.8 mmol/L
• 患者在开始研究治疗之前的 2 年内有另一种恶性肿瘤的病史，切除和治愈除外：乳腺癌或宫颈原位癌；非黑色素瘤性皮肤癌； T1-2、N0、M0分化型甲状腺癌；浅表性膀胱癌； T1a 或 T1b 前列腺癌，包含自切除后 PSA 正常的切除组织 < 5%。
• 远处转移性疾病的存在
• 针对当前 OPSCC 诊断的既往全身化疗、分子靶向治疗或放疗
• 头部和颈部（锁骨以上）的放射史
• 在开始研究治疗前 ≤ 4 周接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。

• 患者患有具有临床意义的心脏病或心脏功能受损，例如：

  • 需要治疗的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 (NYHA) ≥ 2 级），通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 有临床意义的心律失常、心房颤动和/或传导异常的历史或当前证据，例如 先天性长 QT 综合征，高级/完全 AV 阻塞
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、冠状动脉血管成形术或支架置入术），筛查前 < 3 个月
• 根据 Fredericia (QTcF) 调整的 QT 间期 > 480 毫秒筛查心电图

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者，例如：

  • 需要全身性抗生素或抗真菌药的活动性或不受控制的严重感染
  • 肝病，例如肝硬化、失代偿性肝病和慢性肝炎（即 可量化的 HBV-DNA 和/或阳性 HbsAg，可量化的 HCV-RNA）
  • 已知肺功能严重受损（呼吸量测定和 DLCO 为正常值的 50% 或更低，在室内空气中静息时 O2 饱和度为 88% 或更低），
  • 活动性出血素质
• 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗
• 用华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂进行慢性治疗，用于治疗、预防或其他目的。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗
• ≥ 2 级周围神经病变
• ≥ 2 级感音神经性听力损失
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物治疗之前不能停止治疗或换用其他药物。
• 目前正在接受已知为同工酶 CYP34A 或 CYP2C8 的中度或强抑制剂或诱导剂药物治疗的患者。 患者必须停用任何一种酶的中度和强诱导剂至少一周，并且必须在治疗开始前停用强度和中度抑制剂。 允许在开始治疗前换用不同的药物。
• 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 BYL719（例如 溃疡病、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
• 孕妇或哺乳期妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测阳性（> 5 mIU/mL）证实。

• 在研究期间和在研究治疗的最后一剂后的以下定义的持续时间内未采用高效避孕措施的患者：

  • 性活跃的男性应在服药期间性交时以及完成所有方案治疗后 12 周内使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 在 BYL719 治疗（诱导化疗）期间和 BYL719 完成后的 4 周内，输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。

  • 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在给药期间和完成所有研究治疗后 12 周使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
    • 男性伴侣绝育（筛查前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
    • 以下方法的组合：
  • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
  • 注意：激素避孕方法（例如 不允许口服、注射和植入），因为 BYL719 可能会降低激素避孕药的有效性
  • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。