Cetuximab, Cisplatin och BYL719 för HPV-associerat orofaryngealt skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserat, cytologiskt eller histologiskt bekräftat skivepitelcancer (och vanliga varianter, inklusive dåligt differentierat karcinom; odifferentierat karcinom; basaloidkarcinom) i orofarynx. Patienter måste ha resecerbar orofaryngeal och nodal sjukdom, inklusive följande stadier enligt American Joint Commission on Cancer Staging 7:e upplagan:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Obs: Kvalificerade T4a-tumörer kan inkludera djup/extrinsisk tungmuskelinvasion och måste bedömas resekterbara av TLM eller TORS, enligt kirurgen-utredaren. Patienter med T4a-tumörer med tydlig radiologisk underkäke, hård gom eller medial pterygoidinvasion är inte berättigade.
• Karcinom måste vara HPV-associerat, vilket definieras som positivt för p16-protein av immunhistokemi (IHC). p16-positivitet definieras som ≥70 % av tumörceller som uppvisar diffus cytoplasmatisk och nukleär färgning för p16 genom immunhistokemi i ett CLIA-certifierat patologilabb. p16-testning är standard vid deltagande institutioner och kan utföras lokalt.
• Inga tecken på fjärrmetastaserande sjukdom
• Patienter måste ha en kliniskt mätbar primär orofaryngeal tumör, definierad som mätning ≥ 1 cm med spiral-CT, per RECIST 1.1, och/eller genom klinisk undersökning.
• Ingen tidigare systemisk kemoterapi, systemisk biologisk/molekylär riktad terapi eller strålbehandling för huvud- och halscancer.
• Patienter kan ha fått kemoterapi eller strålning för en tidigare kurativt behandlad icke-HNSCC-malignitet, förutsatt att minst 2 år har förflutit utan tecken på återfall.
• Patienterna måste vara obehandlade med strålning ovanför nyckelbenen.
• Patienter med en historia av kurativt behandlad icke-HNSCC-malignitet måste vara sjukdomsfria i minst 2 år med undantag för utskurna och botade: karcinom-in-situ i bröst eller livmoderhals; icke-melanomatös hudcancer; T1-2, N0, M0 resekerade differentierat sköldkörtelkarcinom; ytlig blåscancer; T1a eller T1b prostatacancer som omfattar < 5 % av resekerad vävnad med normalt prostataspecifikt antigen (PSA) sedan resektion.
• Ålder ≥ 18 år
• Patienten har undertecknat formuläret för informerat samtycke (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 1 som utredaren tror är stabil vid tidpunkten för screening

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Kreatininclearance ≥ 60 mg/ml beräknat med den modifierade Cockraft-Gault-formeln:

Beräknat kreatininclearance = [(140-ålder) X (faktisk kroppsvikt i kg) X (0,85 om kvinna)]/(72 X serumkreatinin)

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

  • Patienten kan svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• Patient med dåligt kontrollerad diabetes mellitus, definierad som FPG > 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L
• Patienten har en annan malignitet i anamnesen inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjas, med undantag för utskurna och botade: karcinom-in-situ i bröst eller livmoderhals; icke-melanomatös hudcancer; T1-2, N0, M0 differentierat sköldkörtelkarcinom; ytlig blåscancer; T1a eller T1b prostatacancer som omfattar < 5 % av resekerad vävnad med normal PSA sedan resektion.
• Förekomsten av avlägsen metastaserande sjukdom
• Tidigare systemisk kemoterapi, molekylärt riktad terapi eller strålbehandling för den aktuella OPSCC-diagnosen
• Historik av strålning till huvud och nacke (ovanför nyckelbenen)
• Patient som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp.

• Patienten har kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion, såsom:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som kräver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier, förmaksflimmer och/eller överledningsstörningar, t.ex. medfödd långt QT-syndrom, höggradig/fullständig AV-blockering
  • Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantat (CABG), kranskärlsplastik eller stentning), < 3 månader före screening
• QT-intervall justerat enligt Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG

• Patient som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

  • Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion som kräver systemiska antibiotika eller antimykotika
  • Leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbart HBV-DNA och/eller positivt HbsAg, kvantifierbart HCV-RNA)
  • Känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och DLCO 50 % eller mindre av normal och O2-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft),
  • Aktiv blödningsdiates
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel
• Kronisk behandling med warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller annat. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
• Grad ≥ 2 sensorineural hörselnedsättning
• Patient som för närvarande får medicin med en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas.
• Patient som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten måste ha avbrutit måttliga och starka inducerare av båda enzymerna i minst en vecka och måste ha avbrutit starka och måttliga inhibitorer innan behandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till ett annat läkemedel innan behandlingen påbörjas.
• Patient med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patient med känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
• Gravid eller ammande kvinna, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

• Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

  • Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar droger och i 12 veckor efter avslutad all protokollbehandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska, under perioden för BYL719-behandling (induktionskemoterapi) och i 4 veckor efter avslutad BYL719.

  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och 12 veckor efter avslutad all studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.
    • Kombination av följande metoder:
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Obs: hormonella preventivmedel (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna eftersom BYL719 kan minska effekten av hormonella preventivmedel
  • Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan.