Le retraitement et son efficacité de la thalidomide pour les patients atteints de malformation vasculaire avec échec du traitement de première intention

Description du protocole :

Il s'agit d'une étude exploratoire, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur la thalidomide chez les patients en retraitement présentant un échec du premier traitement par la thalidomide pour des saignements gastro-intestinaux récurrents dus à des malformations vasculaires. Le consentement éclairé sera pris de tous les sujets et le comité d'éthique de l'Institut a approuvé le protocole d'étude. Toutes les procédures sont conformes à la Déclaration d'Helsinki. L'étude n'est pas soutenue par un financement pharmaceutique.

Conception de l'étude et intervention :

De décembre 2014 à novembre 2015, les patients en échec du premier traitement par thalidomide et répétant au moins quatre épisodes d'hémorragies gastro-intestinales chroniques par an dus à des malformations vasculaires identifiées par œsophagogastroduodénoscopie, endoscope à capsule ou endoscope à double ballon seront recrutés (selon notre critères d'inscription).

Les patients seront répartis au hasard pour recevoir un deuxième cours de quatre mois de 25 mg de thalidomide ou un placebo à l'heure quotidienne 6 h, 12 h, 18 h. et 22 heures, respectivement.

La randomisation est réalisée par la procédure de plan proc du Système d'Analyse Statistique (SAS), en utilisant la méthode des blocs permutés aléatoirement de 4. Au sein de chaque bloc, le nombre de patients affectés à chacun des deux traitements est égal. Chaque patient répondant aux critères d'inclusion se verra attribuer consécutivement un numéro aléatoire dans l'ordre chronologique, qui l'affectera à l'un des groupes de traitement.

En cas d'événement indésirable, le médicament à l'étude sera interrompu temporairement ou définitivement en fonction de l'inclination du sujet et de l'intolérance à la toxicité.

Des thérapies concomitantes, telles que des transfusions sanguines et d'autres traitements symptomatiques comme la supplémentation en fer, seront effectuées dans les deux groupes selon les besoins pendant le traitement de quatre mois et les périodes de suivi ultérieures. La transfusion sanguine est indiquée et enregistrée lorsque le taux d'hémoglobine (Hb) atteint < 7,0 g/dl. Les transfusions de globules rouges sont administrées en fonction du taux d'Hb du patient comme suit : 2 unités seront administrées pour 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unités pour 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl et 4 unités pour Hb < 5,0 g/dl. Le fer est fourni aux patients avec 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Après le traitement de quatre mois, tous les patients ont arrêté les médicaments à l'étude, sauf dans les cas où des traitements symptomatiques sont nécessaires, comme décrit ci-dessus.

Évaluation de la réponse et des événements indésirables :

Le critère d'évaluation principal est défini comme les patients dont les saignements répétés diminuent par rapport à la ligne de base de ≥ 50 % à 12 mois et l'arrêt des saignements. La récidive est définie sur la base d'un test de sang occulte fécal (RSOS) positif (technologie de couleur d'or colloïdal monoclonal) lors de toute visite après le traitement. Les critères de jugement secondaires incluent les participants dépendants des transfusions sanguines et les changements par rapport au départ dans les concentrés de globules rouges transfusés, les épisodes hémorragiques et les taux d'hémoglobine à 12 mois.

Les événements indésirables comprennent tout changement défavorable de l'état de santé, y compris les résultats de laboratoire anormaux, au cours de l'étude ou de la période de suivi.

Évaluation des patients et suivi :

• Des infirmières de recherche certifiées ont recueilli des informations sur la démographie et les antécédents médicaux et sociaux de tous les patients inscrits à l'étude.
• Après le dépistage et les évaluations de base, les patients seront étroitement surveillés à l'hôpital pendant au moins une semaine. Ils sont ensuite suivis deux fois par mois pendant le traitement à quatre bouches et une fois par mois par la suite.
• Le suivi clinique est assuré par des médecins diplômés. À toutes les visites, les paramètres liés aux saignements (nombre et durée) seront recueillis, un examen physique sera effectué et des valeurs de laboratoire seront obtenues pour la RSOS, la numération globulaire complète, les chimies sériques et les fonctions hépatique et rénale. La neuropathie et d'autres événements indésirables ont également été évalués.
• Il est conseillé aux patients de s'abstenir de tout autre médicament non prescrit, en particulier les médicaments liés aux saignements tels que l'aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires, les anticoagulants et les médicaments chinois (avec salicylates), le gingko ou l'échinacée. .

Analyses statistiques:

À notre connaissance, aucune étude similaire de ce type sur l'efficacité du retraitement par la thalidomide n'a été réalisée auparavant, et les enquêteurs ne sont donc pas en mesure de se référer aux études publiées pour déterminer nos échantillons. Selon notre étude publiée, la réponse dans le groupe fer-contrôle et le groupe thalidomide a atteint 3,7 % et 71,4 %. Et dans notre étude préliminaire (non publiée), la réponse du retraitement à la thalidomide a atteint 66,7 %. Pour cette étude, les investigateurs estiment que le résultat principal (la proportion de sujets dont le nombre de saignements annuels a diminué de ≥ 50 %) se produira chez 3,7 % des patients du groupe placebo et 66,7 % des patients du groupe retraitement thalidomide. Un échantillon également divisé de 9 sujets est jugé suffisant pour détecter le critère principal, avec une erreur de type I (bilatérale) de 5 % et une puissance de 90 %. En supposant un taux d'attrition des volontaires de 10 % pour le suivi, les enquêteurs établissent une taille d'échantillon cible de 10 par groupe (calculée avec PASS 11). Pour assurer une puissance adéquate de l'analyse stratifiée ultérieure, la taille de l'échantillon est approximativement augmentée à 15 dans chaque groupe.

Les analyses des réponses et des événements indésirables sont réalisées sur tous les patients inscrits selon le principe de l'intention de traiter. L'analyse statistique est effectuée par un biostatisticien en aveugle avec le progiciel SPSS 13.0. Les enquêteurs analysent simultanément le critère d'évaluation principal de l'ensemble d'analyse complet (FAS) et de l'ensemble de protocoles (PPS). Les variables continues sont comparées à l'aide d'un test t indépendant à deux échantillons ou d'un test de somme des rangs de Wilcoxon. Les variables catégorielles sont comparées à l'aide des tests du chi carré et des tests exacts de Fisher. Le test de Breslow-Day est utilisé pour tester l'hétérogénéité des effets du traitement à travers les strates. Toutes les valeurs P rapportées sont bilatérales. Les données sont rapportées sous forme de moyenne ± écart type (SD) ou médiane (gamme) pour les variables continues et le nombre (%) pour les variables catégorielles. Étant donné que les ajustements au groupe témoin sont minimes, les enquêteurs rapportent également des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Pour tous les critères de jugement, une valeur P < 0,05 est considérée comme statistiquement significative.