Retratamiento y su eficacia de la talidomida para pacientes con malformaciones vasculares con fracaso del tratamiento de primer curso

Descripción del protocolo:

Este es un estudio exploratorio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de talidomida para pacientes de retratamiento con fracaso del primer curso de tratamiento con talidomida para sangrado gastrointestinal recurrente por malformaciones vasculares. Se tomará el consentimiento informado de todos los sujetos y el Comité de Ética del Instituto aprobó el protocolo del estudio. Todos los procedimientos están de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio no está respaldado por fondos farmacéuticos.

Diseño del estudio e intervención:

Desde diciembre de 2014 hasta noviembre de 2015, se inscribirán pacientes con fracaso del primer ciclo de tratamiento con talidomida y al menos cuatro episodios repetidos de hemorragia digestiva crónica al año debido a malformaciones vasculares identificadas mediante esofagogastroduodenoscopia, cápsula endoscópica o endoscopio de doble balón (según nuestra criterios de inscripción).

Los pacientes serán asignados al azar para recibir un segundo ciclo de cuatro meses de 25 mg de talidomida o placebo a diario, de 6 a. m., 12 m., 6 p. m. y 10 de la noche, respectivamente.

La aleatorización se realiza a través del procedimiento proc plan de Statistical Analysis System (SAS), utilizando el método de bloques de 4 permutados aleatoriamente. Dentro de cada bloque, el número de pacientes asignados a cada uno de los dos tratamientos es igual. A cada paciente que cumplió con los criterios de inclusión se le asignará consecutivamente un número aleatorio en orden cronológico, que lo ubicará en uno de los grupos de tratamiento.

En el caso de un evento adverso, el medicamento del estudio se suspenderá de manera temporal o permanente según la inclinación del sujeto y la intolerancia a la toxicidad.

Se realizarán terapias concomitantes, como transfusiones de sangre y otros tratamientos sintomáticos como suplementos de hierro, en ambos grupos según sea necesario durante el tratamiento de cuatro meses y los períodos de seguimiento posteriores. La transfusión de sangre está indicada y registrada cuando el nivel de hemoglobina (Hb) alcanza < 7,0 g/dl. Las transfusiones de glóbulos rojos se administran según el nivel de Hb del paciente de la siguiente manera: se administrarán 2 unidades para 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unidades para 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl y 4 unidades para Hb < 5,0 g/dl. El hierro se proporciona para pacientes con 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Después del curso de tratamiento de cuatro meses, todos los pacientes interrumpieron los medicamentos del estudio, excepto en los casos en que los tratamientos sintomáticos son necesarios, como se describe anteriormente.

Evaluación de la respuesta y eventos adversos:

El punto final primario se define como los pacientes cuyas nuevas hemorragias disminuyen desde el inicio en ≥ 50 % a los 12 meses y el cese de la hemorragia. El resangrado se define en base a una prueba de sangre oculta en heces (FOBT) (tecnología de color de oro coloidal monoclonal) positiva en cualquier visita después del tratamiento. Los resultados secundarios incluyen a los participantes dependientes de las transfusiones de sangre y los cambios desde el valor inicial en las unidades de glóbulos rojos transfundidos, los episodios de hemorragia y los niveles de hemoglobina a los 12 meses.

Los eventos adversos incluyen cualquier cambio desfavorable en la salud, incluidos los resultados de laboratorio anormales, durante el estudio o el período de seguimiento.

Evaluación de Pacientes y Seguimiento:

• Las enfermeras de investigación certificadas recopilaron información sobre la demografía y los antecedentes médicos y sociales de todos los pacientes inscritos en el estudio.
• Después de las evaluaciones de detección y de referencia, los pacientes serán monitoreados de cerca en el hospital durante al menos una semana. Luego se les hace un seguimiento dos veces al mes durante el ciclo de tratamiento de cuatro bocas y una vez al mes a partir de entonces.
• El seguimiento clínico es realizado por médicos calificados. En todas las visitas, se recopilarán los parámetros relacionados con el sangrado (número y duración), se realizará un examen físico y se obtendrán valores de laboratorio para FOBT, hemogramas completos, química sérica y función hepática y renal. También se evaluaron la neuropatía y otros eventos adversos.
• Se recomienda a los pacientes que se abstengan de cualquier otro medicamento sin receta, especialmente medicamentos relacionados con el resangrado, como aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medicamentos antiplaquetarios, anticoagulantes y medicamentos chinos (con salicilatos), gingko o equinácea. .

Análisis estadístico:

Hasta donde sabemos, no se ha realizado previamente ningún estudio similar sobre la eficacia del retratamiento con talidomida y, por lo tanto, los investigadores no pueden consultar los estudios publicados para determinar nuestras muestras. Según nuestro estudio publicado, la respuesta en el grupo de control de hierro y el grupo de talidomida alcanzó el 3,7 % y el 71,4 %. Y en nuestro estudio preliminar (no publicado), la respuesta del retratamiento con talidomida alcanzó el 66,7%. Para este estudio, los investigadores estiman que el resultado primario (la proporción de sujetos cuyo número de hemorragias anuales ha disminuido en ≥ 50 %) ocurrirá en el 3,7 % del grupo de placebo y en el 66,7 % de los pacientes del grupo de retratamiento con talidomida. Una muestra igualmente dividida de 9 sujetos se considera suficiente para detectar el criterio principal de valoración, con un error de tipo I (bilateral) del 5 % y una potencia del 90 %. Suponiendo una tasa de abandono de voluntarios del 10 % para el seguimiento, los investigadores establecen un tamaño de muestra objetivo de 10 por grupo (calculado con PASS 11). Para asegurar un poder adecuado del análisis estratificado posterior, el tamaño de la muestra se aumenta aproximadamente a 15 en cada grupo.

Los análisis de las respuestas y los eventos adversos se realizan en todos los pacientes registrados de acuerdo con el principio de intención de tratar. El análisis estadístico lo realiza un bioestadístico ciego con el paquete de software SPSS 13.0. Los investigadores analizan simultáneamente el criterio principal de valoración del conjunto de análisis completo (FAS) y por conjunto de protocolo (PPS). Las variables continuas se comparan mediante una prueba t independiente de dos muestras o una prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se comparan mediante las pruebas de chi-cuadrado y exacta de Fisher. La prueba de Breslow-Day se utiliza para evaluar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento en los estratos. Todos los valores P informados son bilaterales. Los datos se informan como media ± desviación estándar (SD) o mediana (rango) para variables continuas y número (%) para variables categóricas. Dado que los ajustes al grupo de control son mínimos, los investigadores también informan estimaciones puntuales e intervalos de confianza (IC) del 95 %. Para todos los resultados, un valor P de < 0,05 se considera estadísticamente significativo.