Talidomidin uusintahoito ja sen tehokkuus verisuonten epämuodostumia sairastaville potilaille, joille ensimmäinen hoito epäonnistui

Protokollan kuvaus:

Tämä on tutkiva, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu talidomiditutkimus uusintahoitoa saaville potilaille, joille ensimmäisen hoitokerran talidomidihoito epäonnistui verisuonten epämuodostumista johtuvan toistuvan maha-suolikanavan verenvuodon vuoksi. Tietoinen suostumus otetaan kaikilta koehenkilöiltä ja instituutin eettinen toimikunta hyväksyi tutkimusprotokollan. Kaikki menettelyt ovat Helsingin julistuksen mukaisia. Tutkimusta ei tueta lääkerahoituksella.

Tutkimuksen suunnittelu ja interventio:

Joulukuusta 2014 marraskuuhun 2015 osallistuvat potilaat, joilla ensimmäisen hoitokerran talidomidihoito epäonnistui ja joilla on toistuva vähintään neljä kroonista maha-suolikanavan verenvuotojaksoa vuodessa esofagogastroduodenoskopialla, kapseliendoskoopilla tai kaksoispalloendoskoopilla tunnistettujen verisuonien epämuodostumien vuoksi (mukaan lukien ilmoittautumiskriteerit).

Potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan toinen neljän kuukauden mittainen 25 mg talidomidia tai lumelääkettä päivittäin klo 6.00, 12.00 ja 18.00. ja vastaavasti klo 22.

Satunnaistaminen suoritetaan Statistical Analysis Systemin (SAS) proc plan -menettelyllä käyttäen satunnaisesti permutoitujen neljän lohkon menetelmää. Kussakin lohkossa kummallekin hoidolle allokoitujen potilaiden määrä on yhtä suuri. Jokaiselle osallistumiskriteerit täyttäneelle potilaalle annetaan peräkkäin kronologisessa järjestyksessä satunnaisluku, joka osoittaa hänet johonkin hoitoryhmään.

Haittavaikutusten sattuessa tutkimuslääkitys keskeytetään väliaikaisesti tai pysyvästi kohteen taipumuksen ja toksisuus-intoleranssin perusteella.

Samanaikaisia ​​hoitoja, kuten verensiirtoja ja muita oireenmukaisia ​​hoitoja, kuten rautalisää, suoritetaan molemmille ryhmille tarpeen mukaan neljän kuukauden hoidon ja sitä seuraavien seurantajaksojen aikana. Verensiirto osoitetaan ja kirjataan, kun hemoglobiini (Hb) saavuttaa < 7,0 g/dl. Punasolusiirrot annetaan potilaan Hb-tason mukaan seuraavasti: 2 yksikköä annetaan 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 yksikköä 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl ja 4 yksikköä Hb:lle < 5,0 g/dl. Rautaa annetaan potilaille, joiden pitoisuus on 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Neljän kuukauden hoitojakson jälkeen kaikki potilaat keskeyttivät tutkimuslääkityksen, lukuun ottamatta tapauksia, joissa oireenmukainen hoito on tarpeen edellä kuvatulla tavalla.

Vasteen ja haittatapahtumien arviointi:

Ensisijainen päätepiste määritellään potilaiksi, joiden verenvuodot vähenevät ≥ 50 % lähtötasosta 12 kuukauden kohdalla ja verenvuodon loppuminen. Uudelleenverenvuoto määritellään positiivisen ulosteen piilevän veren testin (FOBT) (monoklonaalinen kolloidinen kultaväritekniikka) perusteella millä tahansa hoidon jälkeisellä käynnillä. Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat osallistujat, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirroista ja muutoksista lähtötilanteesta siirretyissä punasoluyksiköissä, verenvuotojaksot ja hemoglobiinitasot 12 kuukauden kohdalla.

Haittavaikutuksia ovat kaikki epäsuotuisat muutokset terveydessä, mukaan lukien epänormaalit laboratoriolöydökset, tutkimuksen tai seurantajakson aikana.

Potilaiden arviointi ja seuranta:

• Sertifioidut sairaanhoitajat keräsivät tietoa kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden demografisista sekä lääketieteellisistä ja sosiaalisista historiasta.
• Seulonnan ja perusarviointien jälkeen potilaita seurataan sairaalassa tiiviisti vähintään viikon ajan. Sitten niitä seurataan kahdesti kuukaudessa neljän suun hoitojakson aikana ja kerran kuukaudessa sen jälkeen.
• Kliinisen seurannan suorittavat pätevät lääkärit. Kaikilla käynneillä kerätään verenvuotoon liittyvät parametrit (lukumäärä ja kesto), suoritetaan fyysinen tutkimus ja laboratorioarvot FOBT:lle, täydelliselle verenkuvalle, seerumin kemialle sekä maksan ja munuaisten toiminnalle. Myös neuropatia ja muut haittatapahtumat arvioitiin.
• Potilaita kehotetaan pidättäytymään kaikista muista lääkkeistä, joita lääkäri ei ole määrännyt, erityisesti verenvuodon uusiutumiseen liittyvistä lääkkeistä, kuten aspiriinista, steroideihin kuulumattomista tulehduskipulääkkeistä (NSAID), verihiutaleiden vastaisista lääkkeistä, antikoagulanteista ja kiinalaisista lääkkeistä (salisylaattien kanssa), gingkosta tai Echinaceasta. .

Tilastollinen analyysi:

Tietojemme mukaan vastaavaa tutkimusta talidomidin uudelleenhoidon tehokkuudesta ei ole aiemmin tehty, eivätkä tutkijat näin ollen voi viitata julkaistuihin tutkimuksiin näytteidemme määrittämiseksi. Julkaistun tutkimuksemme mukaan vasteet rautakontrolliryhmässä ja talidomidiryhmässä olivat 3,7 % ja 71,4 %. Ja alustavassa tutkimuksessamme (julkaisematon) talidomidiuudelleenhoidon vaste saavutti 66,7 %. Tässä tutkimuksessa tutkijat arvioivat, että ensisijainen tulos (niiden koehenkilöiden osuus, joiden vuotuisten vuotojen määrä on vähentynyt ≥ 50 %) esiintyy 3,7 %:lla lumelääkeryhmästä ja 66,7 %:lla talidomidiuudelleenhoitoryhmän potilaista. Tasaisesti jaettu 9 koehenkilön otos katsotaan riittäväksi ensisijaisen päätepisteen havaitsemiseen, tyypin I virheen (kaksipuolinen) ollessa 5 % ja teholla 90 %. Olettaen 10 % vapaaehtoisen poistumisprosentin seurantaan, tutkijat asettavat tavoiteotoksen koon 10 per ryhmä (laskettu PASS 11:llä). Myöhemmän ositetun analyysin riittävän tehon varmistamiseksi otoskoko kasvatetaan noin 15:een kussakin ryhmässä.

Vasteiden ja haittatapahtumien analyysit tehdään kaikille rekisteröidyille potilaille aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti. Tilastollisen analyysin suorittaa sokeutunut biostatistikko SPSS 13.0 -ohjelmistopaketilla. Tutkijat analysoivat samanaikaisesti täyden analyysisarjan (FAS) ja protokollajoukon (PPS) ensisijaisen päätepisteen. Jatkuvia muuttujia verrataan käyttämällä kahden otoksen riippumatonta t-testiä tai Wilcoxonin rank-summatestiä. Kategorisia muuttujia verrataan khin neliön ja Fisherin eksaktien testeillä. Breslow-Dayn testiä käytetään hoitovaikutusten heterogeenisyyden testaamiseen eri kerrosten välillä. Kaikki raportoidut P-arvot ovat kaksipuolisia. Tiedot ilmoitetaan jatkuvien muuttujien keskiarvona ± standardipoikkeama (SD) tai mediaani (alue) ja kategoristen muuttujien lukumäärä (%). Koska kontrolliryhmää koskevat muutokset ovat minimaalisia, tutkijat raportoivat myös pisteestimaatit ja 95 %:n luottamusvälit (CI). Kaikkien tulosten P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.