Повторное лечение и его эффективность талидомида у пациентов с сосудистыми мальформациями при неэффективности первого курса лечения

Описание протокола:

Это поисковое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование талидомида у пациентов с повторным лечением с неудачей первого курса лечения талидомидом по поводу рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений из-за сосудистых мальформаций. Информированное согласие будет получено от всех субъектов, и Комитет по этике Института утвердил протокол исследования. Все процедуры соответствуют Хельсинкской декларации. Исследование не поддерживается фармацевтическим финансированием.

Дизайн исследования и вмешательство:

С декабря 2014 г. по ноябрь 2015 г. в исследование будут включены пациенты с неэффективностью первого курса лечения талидомидом и повторными не менее четырех эпизодов хронических желудочно-кишечных кровотечений в год из-за сосудистых мальформаций, выявленных с помощью эзофагогастродуоденоскопии, капсульного эндоскопа или двухбаллонного эндоскопа (согласно нашей критерии зачисления).

Пациенты будут случайным образом распределены для получения второго четырехмесячного курса 25 мг талидомида или плацебо ежедневно в 6:00, 12:00, 18:00. и 10 вечера соответственно.

Рандомизация осуществляется с помощью процедуры плана процедур системы статистического анализа (SAS) с использованием метода случайной перестановки блоков из 4. В каждом блоке количество пациентов, назначенных для каждого из двух видов лечения, равно. Каждому пациенту, отвечающему критериям включения, будет последовательно присвоен случайный номер в хронологическом порядке, который отнесет его или ее к одной из групп лечения.

В случае нежелательного явления прием исследуемого препарата будет временно или окончательно прекращен в зависимости от склонности субъекта и непереносимости токсичности.

Сопутствующая терапия, такая как переливание крови и другие симптоматические методы лечения, такие как добавки железа, будет проводиться в обеих группах по мере необходимости в течение четырехмесячного лечения и последующих периодов наблюдения. Переливание крови показано и регистрируется, когда уровень гемоглобина (Hb) достигает < 7,0 г/дл. Переливание эритроцитарной массы проводят в соответствии с уровнем гемоглобина пациента следующим образом: 2 единицы вводят при 6,1 г/дл ≥ Hb ≤ 7,0 г/дл, 3 единицы при 5,1 г/дл ≥ Hb ≤ 6,0 г/дл и 4 единицы для Hb < 5,0 г/дл. Железо назначается пациентам с 7,0 г/дл ≥ Hb ≤ 11,0 г/дл. После четырехмесячного курса лечения все пациенты прекратили прием исследуемых препаратов, за исключением случаев, когда необходимо симптоматическое лечение, как описано выше.

Оценка ответа и нежелательных явлений:

Первичная конечная точка определяется как пациенты, у которых повторные кровотечения уменьшаются по сравнению с исходным уровнем на ≥ 50% через 12 месяцев и прекращаются кровотечения. Повторное кровотечение определяется на основании положительного анализа кала на скрытую кровь (FOBT) (технология окрашивания моноклональным коллоидным золотом) при любом посещении после лечения. Вторичные результаты включают участников, зависящих от переливаний крови и изменений по сравнению с исходным уровнем перелитых единиц эритроцитарной массы, эпизодов кровотечения и уровня гемоглобина через 12 месяцев.

К нежелательным явлениям относятся любые неблагоприятные изменения в состоянии здоровья, в том числе аномальные результаты лабораторных исследований, во время исследования или периода наблюдения.

Оценка пациентов и последующее наблюдение:

• Сертифицированные медсестры-исследователи собирали информацию о демографических, медицинских и социальных историях всех пациентов, включенных в исследование.
• После скрининга и исходных оценок пациенты будут находиться под пристальным наблюдением в больнице в течение как минимум одной недели. Затем за ними наблюдают два раза в месяц в течение четырехкратного курса лечения и один раз в месяц после этого.
• Клиническое наблюдение осуществляют квалифицированные врачи. Во время всех посещений будут собираться параметры, связанные с кровотечением (количество и продолжительность), будет проводиться физикальное обследование и получены лабораторные значения для FOBT, общего анализа крови, биохимического анализа сыворотки, а также функции печени и почек. Также оценивали невропатию и другие нежелательные явления.
• Пациентам рекомендуется воздерживаться от любых других безрецептурных лекарств, особенно лекарств, связанных с повторным кровотечением, таких как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты и китайские лекарства (с салицилатами), гинкго или эхинацея. .

Статистический анализ:

Насколько нам известно, подобные исследования эффективности повторного лечения талидомидом ранее не проводились, и поэтому исследователи не могут ссылаться на опубликованные исследования для определения наших образцов. Согласно нашему опубликованному исследованию, ответ в группе контроля препаратов железа и группе талидомида достиг 3,7% и 71,4%. А в нашем предварительном исследовании (неопубликованном) ответ на повторное лечение талидомидом достиг 66,7%. Для этого исследования исследователи подсчитали, что первичный результат (доля субъектов, у которых количество ежегодных кровотечений уменьшилось на ≥ 50%) будет иметь место у 3,7% пациентов в группе плацебо и у 66,7% пациентов в группе повторного лечения талидомидом. Равномерно разделенная выборка из 9 субъектов считается достаточной для определения первичной конечной точки с ошибкой I типа (двусторонней) 5% и мощностью 90%. Предполагая, что процент отсева добровольцев для последующего наблюдения составляет 10%, исследователи устанавливают целевой размер выборки в 10 человек на группу (рассчитано с помощью PASS 11). Чтобы обеспечить достаточную мощность последующего стратифицированного анализа, размер выборки примерно увеличен до 15 в каждой группе.

Анализ ответов и нежелательных явлений проводится у всех зарегистрированных пациентов в соответствии с принципом «намерение лечить». Статистический анализ проводится слепым биостатистиком с помощью пакета программ SPSS 13.0. Исследователи одновременно анализируют первичную конечную точку полного набора анализов (FAS) и набора протоколов (PPS). Непрерывные переменные сравниваются с использованием независимого t-критерия для двух выборок или критерия суммы рангов Уилкоксона. Категориальные переменные сравниваются с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Критерий Бреслоу-Дея используется для проверки неоднородности эффектов лечения в разных слоях населения. Все сообщаемые P-значения являются двусторонними. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD) или медианы (диапазона) для непрерывных переменных и числа (%) для категориальных переменных. Поскольку корректировки контрольной группы минимальны, исследователи также сообщают о точечных оценках и 95% доверительных интервалах (ДИ). Для всех исходов значение P <0,05 считается статистически значимым.