Wiederbehandlung und ihre Wirksamkeit von Thalidomid für Patienten mit vaskulärer Fehlbildung mit Versagen der Erstbehandlung

Protokollbeschreibung:

Dies ist eine explorative, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Thalidomid zur Wiederbehandlung von Patienten mit Versagen der Thalidomid-Erstbehandlung wegen rezidivierender gastrointestinaler Blutungen aufgrund von Gefäßmissbildungen. Von allen Probanden wird eine Einverständniserklärung eingeholt und die Ethikkommission des Instituts hat das Studienprotokoll genehmigt. Alle Verfahren stehen im Einklang mit der Deklaration von Helsinki. Die Studie wird nicht durch pharmazeutische Mittel unterstützt.

Studiendesign und Intervention:

Von Dez. 2014 bis Nov. 2015 werden Patienten mit Versagen der Thalidomid-Erstbehandlung und wiederholten mindestens vier Episoden chronischer gastrointestinaler Blutungen pro Jahr aufgrund von Gefäßmissbildungen, die durch Ösophagogastroduodenoskopie, Kapselendoskop oder Doppelballonendoskop identifiziert wurden, aufgenommen (gemäß unserer Aufnahmekriterien).

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer zweiten viermonatigen Behandlung mit 25 mg Thalidomid oder Placebo täglich um 6:00 Uhr, 12:00 Uhr, 18:00 Uhr zugeteilt. bzw. 22 Uhr.

Die Randomisierung wird durch das Proc-Plan-Verfahren des Statistical Analysis System (SAS) unter Verwendung der Methode der zufällig permutierten 4er-Blöcke durchgeführt. Innerhalb jedes Blocks ist die Anzahl der Patienten, die jeder der beiden Behandlungen zugeordnet sind, gleich. Jedem Patienten, der die Einschlusskriterien erfüllt, wird in chronologischer Reihenfolge fortlaufend eine Zufallszahl zugeteilt, die ihn einer der Behandlungsgruppen zuordnet.

Im Falle eines unerwünschten Ereignisses wird die Studienmedikation je nach Neigung des Probanden und Toxizitätsunverträglichkeit vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt.

Begleitende Therapien wie Bluttransfusionen und andere symptomatische Behandlungen wie Eisenergänzung werden in beiden Gruppen nach Bedarf während der viermonatigen Behandlung und der anschließenden Nachbeobachtungszeiträume durchgeführt. Eine Bluttransfusion ist indiziert und wird aufgezeichnet, wenn der Hämoglobin (Hb)-Spiegel < 7,0 g/dl erreicht. Erythrozytentransfusionen werden entsprechend dem Hb-Wert des Patienten wie folgt verabreicht: 2 Einheiten werden bei 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 Einheiten bei 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl und 4 Einheiten verabreicht für Hb < 5,0 g/dl. Eisen wird für Patienten mit 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl bereitgestellt. Nach dem viermonatigen Behandlungszyklus setzten alle Patienten die Studienmedikation ab, außer in Fällen, in denen symptomatische Behandlungen wie oben beschrieben erforderlich waren.

Beurteilung des Ansprechens und der Nebenwirkungen:

Der primäre Endpunkt ist definiert als die Patienten, deren Nachblutungen nach 12 Monaten gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 50 % zurückgegangen sind, und das Ende der Blutung. Eine erneute Blutung wird auf der Grundlage eines positiven Tests auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) (monoklonale kolloidale Goldfarbtechnologie) bei jedem Besuch nach der Behandlung definiert. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Teilnehmer, die auf Bluttransfusionen angewiesen sind, sowie Veränderungen der transfundierten Erythrozytenkonzentrate, Blutungsepisoden und Hämoglobinwerte nach 12 Monaten gegenüber dem Ausgangswert.

Unerwünschte Ereignisse umfassen jede ungünstige Veränderung des Gesundheitszustands, einschließlich abnormaler Laborbefunde, während der Studie oder des Nachbeobachtungszeitraums.

Bewertung der Patienten und Nachsorge:

• Zertifizierte Forschungskrankenschwestern sammelten Informationen über die Demografie sowie die Kranken- und Sozialgeschichte aller an der Studie teilnehmenden Patienten.
• Nach dem Screening und den Ausgangsuntersuchungen werden die Patienten mindestens eine Woche lang engmaschig im Krankenhaus überwacht. Sie werden dann zweimal monatlich während des Vier-Mund-Behandlungsverlaufs und danach einmal monatlich beobachtet.
• Die klinische Nachsorge wird von qualifizierten Ärzten durchgeführt. Bei allen Besuchen werden die blutungsbezogenen Parameter (Anzahl und Dauer) erhoben, eine körperliche Untersuchung durchgeführt und Laborwerte für FOBT, vollständiges Blutbild, Serumchemie sowie Leber- und Nierenfunktion erhoben. Neuropathie und andere unerwünschte Ereignisse wurden ebenfalls bewertet.
• Den Patienten wird empfohlen, auf alle anderen nicht verschreibungspflichtigen Medikamente zu verzichten, insbesondere auf Nachblutungsmedikamente wie Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien und chinesische Medikamente (mit Salicylaten), Gingko oder Echinacea .

Statistische Analyse:

Unseres Wissens nach wurde zuvor noch keine ähnliche Studie zur Effizienz der Thalidomid-Wiederbehandlung durchgeführt, und die Prüfärzte sind daher nicht in der Lage, sich auf veröffentlichte Studien zu beziehen, um unsere Proben zu bestimmen. Gemäß unserer veröffentlichten Studie erreichte das Ansprechen in der Eisenkontrollgruppe und der Thalidomidgruppe 3,7 % bzw. 71,4 %. Und in unserer vorläufigen Studie (unveröffentlicht) erreichte das Ansprechen auf eine erneute Behandlung mit Thalidomid 66,7 %. Für diese Studie schätzen die Prüfärzte, dass das primäre Ergebnis (der Anteil der Studienteilnehmer, deren Anzahl jährlicher Blutungen um ≥ 50 % zurückgegangen ist) bei 3,7 % der Patienten in der Placebogruppe und 66,7 % der Patienten in der Thalidomid-Nachbehandlungsgruppe auftreten wird. Eine gleich aufgeteilte Stichprobe von 9 Probanden wird als ausreichend für die Erkennung des primären Endpunkts angesehen, mit einem Fehler 1. Art (zweiseitig) von 5 % und einer Trennschärfe von 90 %. Unter der Annahme einer 10-prozentigen Fluktuationsrate von Freiwilligen zur Nachverfolgung legen die Ermittler eine Zielstichprobengröße von 10 pro Gruppe fest (berechnet mit PASS 11). Um eine angemessene Aussagekraft der späteren stratifizierten Analyse zu gewährleisten, wird die Stichprobengröße ungefähr auf 15 in jeder Gruppe erhöht.

Analysen des Ansprechens und der unerwünschten Ereignisse werden bei allen registrierten Patienten nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Die statistische Analyse wird von einem verblindeten Biostatistiker mit dem Softwarepaket SPSS 13.0 durchgeführt. Die Ermittler analysieren gleichzeitig den primären Endpunkt des vollständigen Analysesatzes (FAS) und des Per-Protocol-Sets (PPS). Kontinuierliche Variablen werden mit einem unabhängigen t-Test bei zwei Stichproben oder einem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Kategoriale Variablen werden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und des exakten Fisher-Tests verglichen. Der Breslow-Day-Test wird verwendet, um die Heterogenität der Behandlungseffekte über die Schichten hinweg zu testen. Alle gemeldeten p-Werte sind zweiseitig. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median (Bereich) für kontinuierliche Variablen und Zahl (%) für kategoriale Variablen angegeben. Da Anpassungen an die Kontrollgruppe minimal sind, geben die Prüfärzte auch Punktschätzungen und 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) an. Für alle Endpunkte gilt ein P-Wert von < 0,05 als statistisch signifikant.