Ponowne leczenie i jego skuteczność talidomidu u pacjentów z malformacją naczyniową z niepowodzeniem leczenia pierwszego kursu

Opis protokołu:

Jest to eksploracyjne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie dotyczące talidomidu u pacjentów ponownie leczonych, u których leczenie pierwszego kursu talidomidem nie powiodło się w przypadku nawracających krwawień z przewodu pokarmowego spowodowanych malformacjami naczyniowymi. Świadoma zgoda zostanie podjęta od wszystkich pacjentów, a Komisja Etyki Instytutu zatwierdziła protokół badania. Wszystkie procedury są zgodne z Deklaracją Helsińską. Badanie nie jest wspierane przez fundusze farmaceutyczne.

Projekt badania i interwencja:

Od grudnia 2014 r. do listopada 2015 r. przyjmowani będą pacjenci, u których leczenie pierwszego kursu talidomidem zakończyło się niepowodzeniem i powtarzające się co najmniej cztery epizody przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego rocznie z powodu malformacji naczyniowych stwierdzonych za pomocą oesophagogastroduodenoskopii, endoskopu kapsułkowego lub endoskopu dwubalonowego (zgodnie z naszymi kryteria rekrutacji).

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do drugiego czteromiesięcznego kursu 25 mg talidomidu lub placebo o godzinie 6:00, 12:00 i 18:00. i odpowiednio o 10.00.

Randomizację przeprowadza się zgodnie z procedurą planu proc Systemu Analizy Statystycznej (SAS), stosując metodę losowo permutowanych bloków po 4. W obrębie każdego bloku liczba pacjentów przydzielonych do każdego z dwóch zabiegów jest równa. Każdemu pacjentowi, który spełnił kryteria włączenia, zostanie kolejno przydzielona losowa liczba w porządku chronologicznym, która przyporządkuje go do jednej z grup leczenia.

W przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego badany lek zostanie czasowo lub na stałe odstawiony w zależności od skłonności pacjenta i nietolerancji toksyczności.

Terapie towarzyszące, takie jak transfuzje krwi i inne leczenie objawowe, takie jak suplementacja żelaza, będą stosowane w obu grupach w razie potrzeby podczas czteromiesięcznego leczenia i kolejnych okresów obserwacji. Transfuzja krwi jest wskazana i rejestrowana, gdy poziom hemoglobiny (Hb) osiągnie < 7,0 g/dl. Transfuzje krwinek czerwonych podaje się w zależności od poziomu Hb pacjenta w następujący sposób: 2 jednostki podaje się dla 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 jednostki dla 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl i 4 jednostki dla Hb < 5,0 g/dl. Żelazo jest dostarczane pacjentom z 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Po czteromiesięcznym kursie leczenia wszyscy pacjenci przerwali przyjmowanie badanych leków, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest leczenie objawowe, jak opisano powyżej.

Ocena odpowiedzi i zdarzeń niepożądanych:

Pierwszorzędowy punkt końcowy definiuje się jako pacjentów, u których ponowne krwawienia zmniejszyły się o ≥ 50% po 12 miesiącach od wartości wyjściowej i ustanie krwawienia. Ponowne krwawienie definiuje się na podstawie dodatniego testu na krew utajoną w kale (FOBT) (technologia monoklonalnego koloidalnego złota) podczas każdej wizyty po leczeniu. Drugorzędne wyniki obejmują uczestników zależnych od transfuzji krwi i zmian od wartości wyjściowych w przetoczonych jednostkach krwinek czerwonych, epizodach krwawienia i poziomach hemoglobiny po 12 miesiącach.

Zdarzenia niepożądane obejmują wszelkie niekorzystne zmiany stanu zdrowia, w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, podczas badania lub w okresie obserwacji.

Ocena pacjentów i obserwacja:

• Certyfikowane pielęgniarki badawcze zebrały informacje na temat danych demograficznych oraz historii medycznej i społecznej wszystkich pacjentów włączonych do badania.
• Po badaniach przesiewowych i ocenie wyjściowej pacjenci będą ściśle monitorowani w szpitalu przez co najmniej tydzień. Następnie są obserwowani dwa razy w miesiącu podczas cyklu leczenia z czterema ustami, a następnie raz w miesiącu.
• Obserwację kliniczną prowadzą wykwalifikowani lekarze. Podczas wszystkich wizyt zbierane będą parametry związane z krwawieniem (liczba i czas trwania), przeprowadzane jest badanie przedmiotowe oraz uzyskiwane są wartości laboratoryjne FOBT, morfologii krwi, biochemii surowicy oraz czynności wątroby i nerek. Oceniano również neuropatię i inne zdarzenia niepożądane.
• Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od wszelkich innych leków dostępnych bez recepty, zwłaszcza leków związanych z nawrotami krwawień, takich jak aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwpłytkowe, antykoagulanty i chińskie leki (zawierające salicylany), miłorząb lub jeżówka .

Analiza statystyczna:

Według naszej wiedzy, nie przeprowadzono wcześniej podobnych badań dotyczących skuteczności ponownego leczenia talidomidem, a zatem badacze nie są w stanie odnieść się do opublikowanych badań w celu określenia naszych próbek. Według naszego opublikowanego badania odpowiedź w grupie kontrolnej żelaza i grupie talidomidu osiągnęła 3,7% i 71,4%. W naszym wstępnym badaniu (nieopublikowanym) odpowiedź na ponowne leczenie talidomidem osiągnęła 66,7%. W tym badaniu badacze szacują, że główny wynik (odsetek pacjentów, u których liczba krwawień w ciągu roku zmniejszyła się o ≥ 50%) wystąpi u 3,7% pacjentów z grupy placebo i 66,7% pacjentów z grupy ponownego leczenia talidomidem. Równie podzieloną próbę 9 osób uważa się za wystarczającą do wykrycia pierwotnego punktu końcowego, z błędem typu I (dwustronnym) wynoszącym 5% i mocą 90%. Zakładając 10% wskaźnik utraty ochotników do obserwacji, badacze ustalają docelową wielkość próby 10 na grupę (obliczoną z PASS 11). Aby zapewnić odpowiednią moc późniejszej analizy warstwowej, wielkość próby zwiększa się w przybliżeniu do 15 w każdej grupie.

Analizy odpowiedzi i działań niepożądanych przeprowadzane są u wszystkich zarejestrowanych pacjentów zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Analiza statystyczna jest przeprowadzana przez zaślepionego biostatystyka z pakietem oprogramowania SPSS 13.0. Badacze jednocześnie analizują główny punkt końcowy pełnego zestawu do analizy (FAS) i zestawu protokołów (PPS). Zmienne ciągłe porównuje się za pomocą niezależnego testu t dla dwóch prób lub testu sumy rang Wilcoxona. Zmienne kategoryczne są porównywane przy użyciu testów chi-kwadrat i dokładnych testów Fishera. Test Breslow-Day służy do testowania heterogeniczności efektów leczenia w różnych warstwach. Wszystkie zgłoszone wartości P są dwustronne. Dane są przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana (zakres) dla zmiennych ciągłych i jako liczba (%) dla zmiennych kategorycznych. Ponieważ korekty w grupie kontrolnej są minimalne, badacze podają również szacunki punktowe i 95% przedziały ufności (CI). Dla wszystkich wyników wartość P < 0,05 uważa się za istotną statystycznie.