Genbehandling og dets effektivitet af thalidomid til patienter med vaskulær misdannelse, der ikke har kunnet behandle første kursus

Protokolbeskrivelse:

Dette er et eksplorativt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie af thalidomid til genbehandlingspatienter med svigt af første kur thalidomidbehandling for tilbagevendende gastrointestinal blødning fra vaskulære misdannelser. Informeret samtykke vil blive taget fra alle forsøgspersoner, og instituttets etiske komité godkendte undersøgelsesprotokollen. Alle procedurer er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen er ikke støttet af farmaceutiske midler.

Studiedesign og intervention:

Fra december 2014 til november 2015 vil patienter med svigt af første kursus thalidomidbehandling og gentagne episoder af kronisk gastrointestinal blødning om året på grund af vaskulære misdannelser identificeret ved oesophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dobbeltballonendoskop blive tilmeldt vores ( tilmeldingskriterier).

Patienterne vil blive tilfældigt tildelt til at modtage en anden fire-måneders kur med 25 mg thalidomid eller placebo på daglig tid kl. 06.00, 12.00, 18.00. og henholdsvis 22.00.

Randomisering udføres gennem proc plan-proceduren i Statistical Analysis System (SAS), ved hjælp af metoden med tilfældigt permuterede blokke på 4. Inden for hver blok er antallet af patienter, der er allokeret til hver af de to behandlinger, lige meget. Hver patient, der opfyldte inklusionskriterierne, vil fortløbende blive tildelt et tilfældigt tal i kronologisk rækkefølge, som allokerer ham eller hende til en af ​​behandlingsgrupperne.

I tilfælde af en uønsket hændelse vil undersøgelsesmedicinen midlertidigt eller permanent seponeres baseret på forsøgspersonens tilbøjelighed og toksicitetsintolerance.

Samtidig behandling, såsom blodtransfusioner og andre symptomatiske behandlinger såsom jerntilskud, vil blive udført i begge grupper efter behov under den fire måneder lange behandling og efterfølgende opfølgningsperioder. Blodtransfusion er indiceret og registreret, når hæmoglobinniveauet (Hb) når < 7,0 g/dl. Transfusioner af røde blodlegemer administreres i henhold til patientens Hb-niveau som følger: 2 enheder vil blive administreret for 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheder for 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl, og 4 enheder for Hb < 5,0 g/dl. Jern leveres til patienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Efter det fire måneder lange behandlingsforløb ophørte alle patienter med undersøgelsesmedicin bortset fra tilfælde, hvor symptomatisk behandling er nødvendig som beskrevet ovenfor.

Vurdering af respons og uønskede hændelser:

Det primære endepunkt er defineret som de patienter, hvis genblødninger falder fra baseline med ≥ 50 % efter 12 måneder og ophør af blødning. Genblødning defineres ud fra en positiv fækal okkult blodprøve (FOBT) (monoklonal kolloid guldfarveteknologi) ved ethvert besøg efter behandlingen. Sekundære resultater inkluderer deltagere afhængige af blodtransfusioner og ændringer fra baseline i transfunderede pakkede røde blodlegemer, blødningsepisoder og hæmoglobinniveauer efter 12 måneder.

Bivirkninger omfatter enhver ugunstig ændring i helbredet, herunder unormale laboratoriefund, i løbet af undersøgelsen eller opfølgningsperioden.

Evaluering af patienter og opfølgning:

• Certificerede forskningssygeplejersker indsamlede oplysninger om demografi og medicinske og sociale historier for alle patienter, der var indskrevet i undersøgelsen.
• Efter screening og baseline-evalueringer vil patienterne blive nøje overvåget på hospitalet i mindst en uge. De følges derefter to gange om måneden i løbet af fire-munds behandlingsforløbet og en gang om måneden derefter.
• Klinisk opfølgning udføres af kvalificerede læger. Ved alle besøg vil de blødningsrelaterede parametre (antal og varighed) blive indsamlet, en fysisk undersøgelse vil blive udført og laboratorieværdier opnået for FOBT, fuldstændige blodtællinger, serumkemi samt lever- og nyrefunktion. Neuropati og andre bivirkninger blev også vurderet.
• Patienter rådes til at afstå fra anden ikke-ordineret medicin, især genblødningsrelateret medicin såsom aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), anti-blodplademedicin, antikoagulantia og kinesisk medicin (med salicylater), gingko eller Echinacea .

Statistisk analyse:

Så vidt vi ved, er der ikke tidligere udført lignende undersøgelser af effektiviteten af ​​genbehandling af thalidomid, og efterforskerne er således ikke i stand til at henvise til offentliggjorte undersøgelser for at bestemme vores prøver. Ifølge vores offentliggjorte undersøgelse nåede responsen i jernkontrolgruppen og thalidomidgruppen 3,7 % og 71,4 %. Og i vores foreløbige undersøgelse (upubliceret) nåede respons på thalidomid-genbehandling 66,7 %. For denne undersøgelse vurderer efterforskerne, at det primære resultat (andelen af ​​forsøgspersoner, hvis antal årlige blødninger er faldet med ≥ 50%) vil forekomme hos 3,7 % af placebogruppen og 66,7 % af patienterne i thalidomid-genbehandlingsgruppen. En ligeligt opdelt prøve på 9 forsøgspersoner anses for tilstrækkelig til at detektere det primære slutpunkt, med en type I fejl (tosidet) på 5 % og en potens på 90 %. Under antagelse af en 10 % frivillig nedslidning til opfølgning, fastlægger efterforskerne en målstikprøvestørrelse på 10 pr. gruppe (beregnet med PASS 11). For at sikre en tilstrækkelig kraft til senere stratificeret analyse øges prøvestørrelsen tilnærmelsesvis til at være 15 i hver gruppe.

Analyser af responserne og bivirkningerne udføres på alle registrerede patienter efter intention-to-treat princippet. Statistisk analyse udføres af en blindet biostatistiker med SPSS 13.0-softwarepakken. Efterforskerne analyserer samtidigt det primære endepunkt for det fulde analysesæt (FAS) og pr. protokolsæt (PPS). Kontinuerlige variable sammenlignes ved hjælp af en to-stikprøve uafhængig t-test eller Wilcoxon rank-sum test. Kategoriske variable sammenlignes ved hjælp af chi-kvadrat og Fishers eksakte test. Breslow-Day-testen bruges til at teste for heterogeniteten af ​​behandlingseffekter på tværs af strata. Alle rapporterede P-værdier er tosidede. Data rapporteres som middelværdi ±Standardafvigelse (SD) eller median (interval) for kontinuerte variable og antal (%) for kategoriske variable. Da justeringer af kontrolgruppen er minimale, rapporterer efterforskerne også punktestimater og 95 % konfidensintervaller (CI'er). For alle udfald anses en P-værdi på < 0,05 for statistisk signifikant.