Återbehandling och dess effektivitet av talidomid för kärlmissbildningspatienter med misslyckad förstagångsbehandling

Protokollbeskrivning:

Detta är en explorativ, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av talidomid för återbehandlingspatienter med misslyckande med första kursen talidomidbehandling för återkommande gastrointestinala blödningar från vaskulära missbildningar. Informerat samtycke kommer att tas från alla ämnen och institutets etiska kommitté godkände studieprotokollet. Alla förfaranden är i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Studien stöds inte av läkemedelsfinansiering.

Studiedesign och intervention:

Från dec. 2014 till november 2015, kommer patienter med misslyckande i första kuren talidomidbehandling och upprepade minst fyra episoder av kronisk gastrointestinal blödning per år på grund av vaskulära missbildningar som identifierats med esophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dubbelballongendoskop att registreras i vårt ( registreringskriterier).

Patienterna kommer att tilldelas slumpmässigt för att få en andra fyramånaderskur med 25 mg talidomid eller placebo vid daglig tid 06.00, 12.00, 18.00. respektive 22.00.

Randomisering utförs genom proc plan-proceduren för Statistical Analysis System (SAS), med metoden med slumpmässigt permuterade block om 4. Inom varje block är antalet patienter som allokeras till var och en av de två behandlingarna lika. Varje patient som uppfyllde inklusionskriterierna kommer i följd att tilldelas ett slumpmässigt nummer i kronologisk ordning, som allokerar honom eller henne till en av behandlingsgrupperna.

I fallet med en oönskad händelse kommer studiemedicinen att avbrytas tillfälligt eller permanent baserat på patientens lutning och toxicitetsintolerans.

Samtidiga terapier, såsom blodtransfusioner och andra symtomatiska behandlingar som järntillskott, kommer att utföras i båda grupperna vid behov under den fyra månader långa behandlingen och efterföljande uppföljningsperioder. Blodtransfusion indikeras och registreras när hemoglobinnivån (Hb) når < 7,0 g/dl. Transfusioner av röda blodkroppar administreras enligt patientens Hb-nivå enligt följande: 2 enheter kommer att administreras för 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheter för 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl och 4 enheter för Hb < 5,0 g/dl. Järn ges till patienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Efter den fyra månader långa behandlingsförloppet avbröt alla patienter studieläkemedel förutom de fall där symtomatiska behandlingar är nödvändiga enligt ovan.

Bedömning av respons och biverkningar:

Den primära slutpunkten definieras som de patienter vars återblödningar minskar från baslinjen med ≥ 50 % vid 12 månader och upphörande av blödningen. Återblödning definieras baserat på ett positivt fekalt ockult blodprov (FOBT) (monoklonal kolloidal guldfärgteknik) vid varje besök efter behandlingen. Sekundära resultat inkluderar deltagarna som är beroende av blodtransfusioner och förändringar från baslinjen i transfunderade packade röda blodkroppar, blödningsepisoder och hemoglobinnivåer vid 12 månader.

Biverkningar inkluderar alla ogynnsamma förändringar i hälsan, inklusive onormala laboratoriefynd, under studien eller uppföljningsperioden.

Utvärdering av patienter och uppföljning:

• Certifierade forskningssjuksköterskor samlade in information om demografi och medicinsk och social historia för alla patienter som ingick i studien.
• Efter screening och baslinjeutvärderingar kommer patienterna att övervakas noggrant på sjukhuset under minst en vecka. De följs sedan två gånger i månaden under fyramunsbehandlingen och en gång i månaden därefter.
• Klinisk uppföljning utförs av kvalificerade läkare. Vid alla besök kommer de blödningsrelaterade parametrarna (antal och varaktighet) att samlas in, en fysisk undersökning kommer att utföras och laboratorievärden erhålls för FOBT, fullständiga blodvärden, serumkemi samt lever- och njurfunktion. Neuropati och andra biverkningar utvärderades också.
• Patienter rekommenderas att avstå från andra icke-förskrivna läkemedel, särskilt återblödningsrelaterade mediciner som acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), blodplättsdämpande läkemedel, antikoagulantia och kinesiska mediciner (med salicylater), gingko eller Echinacea .

Statistisk analys:

Såvitt vi vet har ingen liknande oro för en sådan studie om effektiviteten av återbehandling av talidomid tidigare utförts, och utredarna kan därför inte hänvisa till publicerade studier för att fastställa våra prover. Enligt vår publicerade studie nådde svaret i järnkontrollgruppen och talidomidgruppen 3,7 % och 71,4 %. Och i vår preliminära studie (opublicerad) nådde svaret på talidomidåterbehandling 66,7 %. För denna studie uppskattar utredarna att det primära resultatet (andelen av försökspersoner vars antal årliga blödningar har minskat med ≥ 50%) kommer att inträffa hos 3,7 % av placebogruppen och 66,7 % av patienterna i talidomidåterbehandlingsgruppen. Ett lika uppdelat urval av 9 försökspersoner bedöms vara tillräckligt för att detektera den primära slutpunkten, med ett typ I-fel (dubbelsidigt) på 5 % och en styrka på 90 %. Om man antar en 10 % avgångsfrekvens för frivilliga för uppföljning, fastställer utredarna en målprovstorlek på 10 per grupp (beräknat med PASS 11). För att säkerställa en adekvat kraft för senare stratifierad analys, ökas provstorleken ungefär till 15 i varje grupp.

Analyser av svar och biverkningar görs på alla registrerade patienter enligt intention-to-treat-principen. Statistisk analys utförs av en blind biostatistiker med mjukvarupaketet SPSS 13.0. Utredarna analyserar samtidigt den primära endpointen för hela analysuppsättningen (FAS) och per protokolluppsättning (PPS). Kontinuerliga variabler jämförs med ett oberoende t-test med två urval eller Wilcoxon ranksummetest. Kategoriska variabler jämförs med chi-kvadrat och Fishers exakta test. Breslow-Day-testet används för att testa för heterogeniteten av behandlingseffekter över strata. Alla rapporterade P-värden är tvåsidiga. Data rapporteras som medelvärdet ±Standardavvikelse (SD) eller median (intervall) för kontinuerliga variabler och antal (%) för kategoriska variabler. Eftersom justeringar av kontrollgruppen är minimala rapporterar utredarna även punktuppskattningar och 95 % konfidensintervall (CI). För alla utfall anses ett P-värde på < 0,05 vara statistiskt signifikant.