Herbehandeling en de efficiëntie van thalidomide voor patiënten met vasculaire misvormingen bij wie de eerste kuurbehandeling niet slaagt

Protocolbeschrijving:

Dit is een verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar thalidomide voor herbehandelingspatiënten bij wie de thalidomidebehandeling in de eerste kuur niet is geslaagd vanwege recidiverende gastro-intestinale bloedingen als gevolg van vasculaire misvormingen. Van alle proefpersonen wordt geïnformeerde toestemming gevraagd en de Ethische Commissie van het Instituut keurt het onderzoeksprotocol goed. Alle procedures zijn in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De studie wordt niet ondersteund door farmaceutische financiering.

Studieontwerp en interventie:

Van december 2014 tot november 2015 zullen patiënten worden ingeschreven bij wie de eerste kuur met thalidomide heeft gefaald en die ten minste vier episoden van chronische gastro-intestinale bloedingen per jaar hebben herhaald als gevolg van vasculaire malformaties geïdentificeerd door oesophagogastroduodenoscopie, capsule-endoscoop of dubbelballon-endoscoop (volgens onze inschrijvingscriteria).

De patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan een tweede kuur van vier maanden van 25 mg thalidomide of placebo dagelijks om 06.00 uur, 12.00 uur en 18.00 uur. respectievelijk 22.00 uur.

Randomisatie wordt uitgevoerd via de proc-planprocedure van het Statistical Analysis System (SAS), met behulp van de methode van willekeurig gepermuteerde blokken van 4. Binnen elk blok is het aantal patiënten dat is toegewezen aan elk van de twee behandelingen gelijk. Elke patiënt die aan de inclusiecriteria voldeed, krijgt achtereenvolgens een willekeurig nummer toegewezen in chronologische volgorde, dat hem of haar toewijst aan een van de behandelingsgroepen.

In het geval van een bijwerking zal de studiemedicatie tijdelijk of permanent worden stopgezet op basis van de neiging van de proefpersoon en toxiciteitsintolerantie.

Gelijktijdige therapieën, zoals bloedtransfusies en andere symptomatische behandelingen zoals ijzersuppletie, zullen in beide groepen zo nodig worden uitgevoerd tijdens de behandeling van vier maanden en de daaropvolgende follow-upperioden. Bloedtransfusie is geïndiceerd en geregistreerd wanneer het hemoglobinegehalte (Hb) < 7,0 g/dl bereikt. Erytrocytentransfusies worden als volgt toegediend op basis van het Hb-niveau van de patiënt: 2 eenheden worden toegediend voor 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 eenheden voor 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl en 4 eenheden voor Hb < 5,0 g/dl. IJzer wordt verstrekt aan patiënten met 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Na de behandelingskuur van vier maanden stopten alle patiënten met de studiemedicatie, behalve in gevallen waarin symptomatische behandelingen nodig zijn, zoals hierboven beschreven.

Beoordeling van respons en bijwerkingen:

Het primaire eindpunt wordt gedefinieerd als de patiënten bij wie het aantal nieuwe bloedingen na 12 maanden met ≥ 50% afneemt ten opzichte van de uitgangswaarde en het stoppen van de bloeding. Opnieuw bloeden wordt gedefinieerd op basis van een positieve fecale occulte bloedtest (FOBT) (monoklonale colloïdale goudkleurtechnologie) bij elk bezoek na de behandeling. Secundaire uitkomsten zijn onder meer de deelnemers die afhankelijk zijn van bloedtransfusies en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in getransfundeerde verpakte rode bloedcellen, bloedingsepisodes en hemoglobinewaarden na 12 maanden.

Bijwerkingen zijn onder meer elke ongunstige verandering in de gezondheid, inclusief abnormale laboratoriumbevindingen, tijdens het onderzoek of de follow-upperiode.

Evaluatie van patiënten en follow-up:

• Gecertificeerde onderzoeksverpleegkundigen verzamelden informatie over de demografische gegevens en medische en sociale geschiedenis van alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek.
• Na screening en baseline-evaluaties worden de patiënten gedurende minimaal een week nauwlettend gevolgd in het ziekenhuis. Ze worden vervolgens tweemaal per maand gevolgd tijdens de behandeling met vier monden en daarna eenmaal per maand.
• Klinische follow-up wordt uitgevoerd door gekwalificeerde artsen. Bij alle bezoeken worden de bloedingsgerelateerde parameters (aantal en duur) verzameld, wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en worden laboratoriumwaarden verkregen voor FOBT, volledig bloedbeeld, serumchemie en lever- en nierfunctie. Neuropathie en andere bijwerkingen werden ook beoordeeld.
• Patiënten wordt geadviseerd af te zien van andere niet-voorgeschreven medicijnen, met name medicijnen die verband houden met nieuwe bloedingen, zoals aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bloedplaatjesaggregatieremmers, anticoagulantia en Chinese medicijnen (met salicylaten), gingko of Echinacea. .

Statistische analyse:

Voor zover wij weten, is er eerder geen vergelijkbaar onderzoek naar de efficiëntie van thalidomide-herbehandeling uitgevoerd, en de onderzoekers kunnen dus niet verwijzen naar gepubliceerde onderzoeken om onze monsters te bepalen. Volgens onze gepubliceerde studie bereikte de respons in de ijzercontrolegroep en de thalidomidegroep 3,7% en 71,4%. En in ons vooronderzoek (ongepubliceerd) bereikte de respons op herbehandeling met thalidomide 66,7%. Voor deze studie schatten de onderzoekers dat het primaire resultaat (het aantal proefpersonen bij wie het aantal jaarlijkse bloedingen met ≥ 50% is afgenomen) zal optreden bij 3,7% van de patiënten in de placebogroep en bij 66,7% van de patiënten in de thalidomide-herbehandelingsgroep. Een gelijk verdeelde steekproef van 9 proefpersonen wordt voldoende geacht voor het detecteren van het primaire eindpunt, met een type I-fout (tweezijdig) van 5% en een vermogen van 90%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10% vrijwilligers voor de follow-up, stellen de onderzoekers een beoogde steekproefomvang van 10 per groep vast (berekend met PASS 11). Om ervoor te zorgen dat latere gestratificeerde analyses voldoende power hebben, wordt de steekproefomvang ongeveer vergroot tot 15 in elke groep.

Analyses van de reacties en bijwerkingen worden uitgevoerd op alle geregistreerde patiënten volgens het intention-to-treat-principe. Statistische analyse wordt uitgevoerd door een geblindeerde biostatisticus met het softwarepakket SPSS 13.0. De onderzoekers analyseren tegelijkertijd het primaire eindpunt van de volledige analyseset (FAS) en per protocolset (PPS). Continue variabelen worden vergeleken met behulp van een twee-steekproef onafhankelijke t-test of Wilcoxon rank-sum test. Categorische variabelen worden vergeleken met behulp van de chikwadraat- en Fisher's exact-tests. De Breslow-Day-test wordt gebruikt om te testen op de heterogeniteit van behandelingseffecten tussen strata. Alle gerapporteerde P-waarden zijn tweezijdig. Gegevens worden gerapporteerd als de gemiddelde ±standaarddeviatie (SD) of mediaan (bereik) voor continue variabelen en aantal (%) voor categorische variabelen. Aangezien aanpassingen aan de controlegroep minimaal zijn, rapporteren de onderzoekers ook puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Voor alle uitkomsten wordt een P-waarde van < 0,05 als statistisch significant beschouwd.