Opakovaná léčba a její účinnost thalidomidem u pacientů s cévními malformacemi se selháním první léčby

Popis protokolu:

Toto je explorativní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie thalidomidu pro pacienty s opakovanou léčbou, u kterých selhala první léčba thalidomidem pro recidivující gastrointestinální krvácení z cévních malformací. Všem subjektům bude odebrán informovaný souhlas a Etická komise ústavu schválila protokol studie. Všechny postupy jsou v souladu s Helsinskou deklarací. Studie není podporována farmaceutickým financováním.

Návrh studie a intervence:

Od prosince 2014 do listopadu 2015 budou zařazováni pacienti se selháním první léčby thalidomidem a opakovanými alespoň čtyřmi epizodami chronického gastrointestinálního krvácení ročně v důsledku cévních malformací zjištěných esofagogastroduodenoskopií, kapslovým endoskopem nebo dvoubalonkovým endoskopem (podle našeho kritéria pro zápis).

Pacienti budou náhodně rozděleni do druhé čtyřměsíční kúry s 25 mg thalidomidu nebo placeba denně v 6:00, 12:00 a 18:00. a 22 hodin, resp.

Randomizace se provádí postupem proc plan systému statistické analýzy (SAS) s použitím metody náhodně permutovaných bloků po 4. V rámci každého bloku je počet pacientů přidělených každé ze dvou léčeb stejný. Každému pacientovi, který splnil kritéria pro zařazení, bude postupně přiděleno náhodné číslo v chronologickém pořadí, které jej zařadí do jedné z léčebných skupin.

V případě nežádoucí příhody bude studovaná medikace dočasně nebo trvale přerušena na základě sklonu subjektu a intolerance toxicity.

Během čtyřměsíční léčby a následných období sledování budou v obou skupinách podle potřeby prováděny souběžné terapie, jako jsou krevní transfuze a další symptomatická léčba, jako je suplementace železa. Krevní transfuze je indikována a zaznamenána, když hladina hemoglobinu (Hb) dosáhne < 7,0 g/dl. Transfuze červených krvinek se podávají podle hladiny Hb pacienta následovně: 2 jednotky budou podávány pro 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 jednotky pro 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl a 4 jednotky pro Hb < 5,0 g/dl. Železo je poskytováno pacientům se 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Po čtyřměsíčním léčebném cyklu všichni pacienti přerušili studijní medikaci s výjimkou případů, kdy je nezbytná symptomatická léčba, jak je popsáno výše.

Hodnocení reakce a nežádoucích účinků:

Primární cílový bod je definován jako pacienti, jejichž opětovné krvácení pokleslo oproti výchozí hodnotě o ≥ 50 % po 12 měsících a zástava krvácení. Opětovné krvácení je definováno na základě pozitivního testu na okultní krvácení ve stolici (FOBT) (technologie barvy monoklonálního koloidního zlata) při jakékoli návštěvě po léčbě. Sekundární výsledky zahrnují účastníky závislé na krevních transfuzích a změny oproti výchozí hodnotě v jednotkách červených krvinek podaných transfuzí, krvácivé epizody a hladiny hemoglobinu po 12 měsících.

Nežádoucí účinky zahrnují jakoukoli nepříznivou změnu zdravotního stavu, včetně abnormálních laboratorních nálezů, během studie nebo období sledování.

Hodnocení pacientů a sledování:

• Certifikované výzkumné sestry shromáždily informace o demografii a zdravotní a sociální historii všech pacientů zařazených do studie.
• Po screeningu a základním hodnocení budou pacienti pečlivě sledováni v nemocnici po dobu alespoň jednoho týdne. Poté jsou sledováni dvakrát měsíčně během čtyřústého cyklu léčby a poté jednou měsíčně.
• Klinické sledování provádějí kvalifikovaní lékaři. Při všech návštěvách budou shromážděny parametry související s krvácením (počet a trvání), bude provedeno fyzikální vyšetření a budou získány laboratorní hodnoty FOBT, kompletního krevního obrazu, chemického složení séra a funkce jater a ledvin. Byla také hodnocena neuropatie a další nežádoucí účinky.
• Pacientům se doporučuje, aby se zdrželi jakýchkoli jiných nepředepsaných léků, zejména léků souvisejících s opětovným krvácením, jako je aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), léky proti krevním destičkám, antikoagulancia a čínské léky (se salicyláty), gingko nebo echinacea. .

Statistická analýza:

Pokud je nám známo, žádná podobná podobná studie týkající se účinnosti přeléčení thalidomidem nebyla dříve provedena, a výzkumníci se proto nemohou odvolávat na publikované studie, aby určili naše vzorky. Podle naší publikované studie dosáhla odpověď ve skupině s kontrolním železem a ve skupině s thalidomidem 3,7 % a 71,4 %. A v naší předběžné studii (nepublikováno) dosáhla odpověď na přeléčení thalidomidem 66,7 %. Pro tuto studii výzkumníci odhadují, že primární výsledek (podíl subjektů, u kterých se počet ročních krvácení snížil o ≥ 50 %), se objeví u 3,7 % pacientů ve skupině s placebem a u 66,7 % pacientů ve skupině s přeléčením thalidomidem. Rovnocenně rozdělený vzorek 9 subjektů je považován za dostatečný pro detekci primárního cílového bodu s chybou typu I (oboustranná) 5 % a mocninou 90 %. Za předpokladu 10% míry úbytku dobrovolníků při sledování vědci stanovili cílovou velikost vzorku 10 na skupinu (vypočteno pomocí PASS 11). Aby byla zajištěna adekvátní síla pozdější stratifikované analýzy, je velikost vzorku přibližně zvýšena na 15 v každé skupině.

Analýzy odpovědí a nežádoucích účinků jsou prováděny u všech registrovaných pacientů podle principu intence-to-treat. Statistickou analýzu provádí zaslepený biostatistik se softwarovým balíčkem SPSS 13.0. Vyšetřovatelé současně analyzují primární cílový bod úplného analytického souboru (FAS) a souboru podle protokolu (PPS). Spojité proměnné jsou porovnávány pomocí dvouvýběrového nezávislého t-testu nebo Wilcoxonova rank-sum testu. Kategorické proměnné jsou porovnávány pomocí chí-kvadrát a Fisherových exaktních testů. Breslow-Dayův test se používá k testování heterogenity účinků léčby napříč vrstvami. Všechny uváděné P-hodnoty jsou oboustranné. Údaje jsou uváděny jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo medián (rozsah) pro spojité proměnné a počet (%) pro kategorické proměnné. Vzhledem k tomu, že úpravy u kontrolní skupiny jsou minimální, vyšetřovatelé také uvádějí bodové odhady a 95% intervaly spolehlivosti (CI). Pro všechny výsledky je P-hodnota < 0,05 považována za statisticky významnou.