Retratamento e sua eficiência da talidomida para pacientes com malformação vascular com falha no primeiro tratamento

Descrição do protocolo:

Este é um estudo exploratório, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de talidomida para pacientes retratados com falha no tratamento de primeiro curso com talidomida para sangramento gastrointestinal recorrente de malformações vasculares. O consentimento informado será obtido de todos os indivíduos e o Comitê de Ética do Instituto aprovou o protocolo do estudo. Todos os procedimentos estão de acordo com a Declaração de Helsinque. O estudo não é apoiado por financiamento farmacêutico.

Desenho do estudo e intervenção:

De dezembro de 2014 a novembro de 2015, serão incluídos pacientes com falha no tratamento inicial com talidomida e repetidos pelo menos quatro episódios de sangramento gastrointestinal crônico por ano devido a malformações vasculares identificadas por esofagogastroduodenoscopia, endoscópio de cápsula ou endoscópio de balão duplo (de acordo com nosso critérios de inscrição).

Os pacientes serão designados aleatoriamente para receber um segundo curso de quatro meses de 25 mg de talidomida ou placebo diariamente às 6h, 12h e 18h. e 22h, respectivamente.

A randomização é realizada através do procedimento proc plan do Statistical Analysis System (SAS), utilizando o método de blocos aleatoriamente permutados de 4. Dentro de cada bloco, o número de pacientes alocados para cada um dos dois tratamentos é igual. Cada paciente que atender aos critérios de inclusão receberá consecutivamente um número aleatório em ordem cronológica, que o alocará em um dos grupos de tratamento.

No caso de um evento adverso, a medicação do estudo será temporária ou permanentemente descontinuada com base na inclinação do sujeito e na intolerância à toxicidade.

Terapias concomitantes, como transfusões de sangue e outros tratamentos sintomáticos como suplementação de ferro, serão realizadas em ambos os grupos conforme necessário durante o tratamento de quatro meses e períodos de acompanhamento subsequentes. A transfusão de sangue é indicada e registrada quando o nível de hemoglobina (Hb) atinge < 7,0 g/dl. As transfusões de hemácias são administradas de acordo com o nível de Hb do paciente da seguinte forma: 2 unidades serão administradas para 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unidades para 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl e 4 unidades para Hb < 5,0 g/dl. O ferro é fornecido para pacientes com 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Após o curso de tratamento de quatro meses, todos os pacientes descontinuaram os medicamentos do estudo, exceto nos casos em que os tratamentos sintomáticos são necessários conforme descrito acima.

Avaliação da resposta e eventos adversos:

O desfecho primário é definido como os pacientes cujos ressangramento diminuem desde o início em ≥ 50% em 12 meses e a cessação do sangramento. O ressangramento é definido com base em um teste positivo de sangue oculto nas fezes (FOBT) (tecnologia monoclonal de ouro coloidal) em qualquer consulta após o tratamento. Os resultados secundários incluem os participantes dependentes de transfusões de sangue e alterações da linha de base em unidades de hemácias transfundidas, episódios de sangramento e níveis de hemoglobina em 12 meses.

Os eventos adversos incluem qualquer alteração desfavorável na saúde, incluindo achados laboratoriais anormais, durante o estudo ou período de acompanhamento.

Avaliação dos Pacientes e Acompanhamento:

• Enfermeiras de pesquisa certificadas coletaram informações sobre os dados demográficos e histórias médicas e sociais de todos os pacientes incluídos no estudo.
• Após triagem e avaliações iniciais, os pacientes serão monitorados de perto no hospital por pelo menos uma semana. Eles são então seguidos duas vezes por mês durante o tratamento de quatro bocas e uma vez por mês depois disso.
• O acompanhamento clínico é realizado por médicos qualificados. Em todas as visitas, os parâmetros relacionados ao sangramento (número e duração) serão coletados, um exame físico será realizado e os valores laboratoriais obtidos para FOBT, hemograma completo, química sérica e função hepática e renal. Neuropatia e outros eventos adversos também foram avaliados.
• Os pacientes são aconselhados a abster-se de qualquer outro medicamento não prescrito, especialmente medicamentos relacionados a ressangramento, como aspirina, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), medicamentos antiplaquetários, anticoagulantes e medicamentos chineses (com salicilatos), gingko ou Echinacea .

Análise estatística:

Até onde sabemos, nenhum estudo semelhante sobre a eficiência do retratamento com talidomida foi realizado anteriormente e, portanto, os investigadores não podem se referir a estudos publicados para determinar nossas amostras. De acordo com nosso estudo publicado, a resposta no grupo controle de ferro e no grupo talidomida atingiu 3,7% e 71,4%. E em nosso estudo preliminar (não publicado), a resposta ao retratamento com talidomida atingiu 66,7%. Para este estudo, os investigadores estimam que o desfecho primário (a proporção de indivíduos cujo número de sangramentos anuais diminuiu ≥ 50%) ocorrerá em 3,7% do grupo placebo e 66,7% dos pacientes do grupo de retratamento com talidomida. Uma amostra igualmente dividida de 9 indivíduos é considerada suficiente para detectar o desfecho primário, com um erro tipo I (bilateral) de 5% e um poder de 90%. Assumindo uma taxa de abandono voluntário de 10% para acompanhamento, os investigadores estabelecem um tamanho de amostra alvo de 10 por grupo (calculado com PASS 11). Para garantir um poder adequado de análise estratificada posterior, o tamanho da amostra é aproximadamente aumentado para 15 em cada grupo.

As análises das respostas e eventos adversos são realizadas em todos os pacientes cadastrados de acordo com o princípio de intenção de tratar. A análise estatística é realizada por um bioestatístico cego com o pacote de software SPSS 13.0. Os investigadores analisam simultaneamente o endpoint primário do conjunto de análise completo (FAS) e por conjunto de protocolo (PPS). Variáveis ​​contínuas são comparadas usando um teste t independente de duas amostras ou teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis ​​categóricas são comparadas por meio dos testes qui-quadrado e exato de Fisher. O teste de Breslow-Day é usado para testar a heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os estratos. Todos os valores de P relatados são bilaterais. Os dados são relatados como a média ± desvio padrão (DP) ou mediana (faixa) para variáveis ​​contínuas e número (%) para variáveis ​​categóricas. Como os ajustes no grupo de controle são mínimos, os investigadores também relatam estimativas pontuais e intervalos de confiança (ICs) de 95%. Para todos os resultados, um valor P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.