Rebehandling og dens effektivitet av thalidomid for vaskulære misdannelsespasienter med mislykket førstekursbehandling

Protokollbeskrivelse:

Dette er en eksplorativ, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av thalidomid for gjenbehandlingspasienter med svikt i første kur thalidomidbehandling for tilbakevendende gastrointestinal blødning fra vaskulære misdannelser. Informert samtykke vil bli tatt fra alle fag og Instituttets etiske komité godkjente studieprotokollen. Alle prosedyrer er i samsvar med Helsinki-erklæringen. Studien er ikke støttet av farmasøytisk finansiering.

Studiedesign og intervensjon:

Fra desember 2014 til november 2015 vil pasienter med svikt i første kur thalidomidbehandling og gjentatte minst fire episoder med kronisk gastrointestinal blødning i året på grunn av vaskulære misdannelser identifisert ved oesophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dobbeltballongendoskop bli registrert ( påmeldingskriterier).

Pasientene vil bli tilfeldig tildelt til å motta en andre fire-måneders kur med 25 mg thalidomid eller placebo på daglig tid kl. 06.00, 12.00, 18.00. og henholdsvis 22.00.

Randomisering utføres gjennom proc plan-prosedyren til Statistical Analysis System (SAS), ved å bruke metoden med tilfeldig permuterte blokker på 4. Innenfor hver blokk er antallet pasienter som er allokert til hver av de to behandlingene likt. Hver pasient som oppfylte inklusjonskriteriene vil fortløpende bli tildelt et tilfeldig nummer i kronologisk rekkefølge, som tildeler ham eller henne til en av behandlingsgruppene.

I tilfelle en uønsket hendelse vil studiemedisinen bli midlertidig eller permanent seponert basert på forsøkspersonens tilbøyelighet og toksisitetsintoleranse.

Samtidig behandling, som blodtransfusjoner og andre symptombehandlinger som jerntilskudd, vil bli utført i begge grupper etter behov i løpet av den fire måneder lange behandlingen og påfølgende oppfølgingsperioder. Blodoverføring er indisert og registrert når hemoglobinnivået (Hb) når < 7,0 g/dl. Transfusjoner av røde blodlegemer administreres i henhold til pasientens Hb-nivå som følger: 2 enheter vil bli administrert for 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheter for 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl, og 4 enheter for Hb < 5,0 g/dl. Jern gis til pasienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Etter det fire måneder lange behandlingsforløpet avbrøt alle pasienter studiemedisiner bortsett fra tilfeller hvor symptomatisk behandling er nødvendig som beskrevet ovenfor.

Vurdering av respons og uønskede hendelser:

Det primære endepunktet er definert som pasientene hvis reblødninger avtar fra baseline med ≥ 50 % ved 12 måneder og opphør av blødning. Reblødning er definert basert på en positiv fekal okkult blodprøve (FOBT) (monoklonal kolloidal gullfargeteknologi) ved ethvert besøk etter behandling. Sekundære utfall inkluderer deltakerne som er avhengige av blodtransfusjoner og endringer fra baseline i transfuserte pakkede røde blodlegemer, blødningsepisoder og hemoglobinnivåer etter 12 måneder.

Bivirkninger inkluderer enhver ugunstig endring i helse, inkludert unormale laboratoriefunn, i løpet av studien eller oppfølgingsperioden.

Evaluering av pasienter og oppfølging:

• Sertifiserte forskningssykepleiere samlet inn informasjon om demografi og medisinsk og sosial historie til alle pasienter som var registrert i studien.
• Etter screening og baseline-evalueringer vil pasientene bli nøye overvåket på sykehuset i minst en uke. De følges deretter to ganger i måneden i løpet av firemunns behandlingsforløp og en gang i måneden deretter.
• Klinisk oppfølging utføres av kvalifiserte leger. Ved alle besøk vil de blødningsrelaterte parametrene (antall og varighet) samles inn, en fysisk undersøkelse vil bli utført og laboratorieverdier innhentet for FOBT, fullstendig blodtelling, serumkjemi og lever- og nyrefunksjon. Nevropati og andre bivirkninger ble også vurdert.
• Pasienter anbefales å avstå fra andre ikke-forskrevne medisiner, spesielt reblødningsrelaterte medisiner som aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), anti-blodplatemedisiner, antikoagulanter og kinesiske medisiner (med salisylater), gingko eller Echinacea .

Statistisk analyse:

Så vidt vi vet har det ikke tidligere blitt utført noen lignende undersøkelser om effektiviteten av thalidomid-rebehandling, og etterforskerne kan derfor ikke referere til publiserte studier for å bestemme prøvene våre. I følge vår publiserte studie nådde responsen i jernkontrollgruppen og thalidomidgruppen 3,7 % og 71,4 %. Og i vår foreløpige studie (upublisert) nådde responsen på thalidomid-retreaksjon 66,7 %. For denne studien anslår forskerne at det primære resultatet (andelen av forsøkspersoner hvis antall årlige blødninger har redusert med ≥ 50%) vil forekomme hos 3,7 % av placebogruppen og 66,7 % av pasientene i thalidomid-rebehandlingsgruppen. Et likt delt utvalg på 9 forsøkspersoner anses som tilstrekkelig for å oppdage det primære endepunktet, med en type I feil (tosidig) på 5 % og en potens på 90 %. Forutsatt en 10 % avgangsrate for frivillige til oppfølging, etablerer etterforskerne en målprøvestørrelse på 10 per gruppe (beregnet med PASS 11). For å sikre en tilstrekkelig kraft for senere stratifisert analyse, økes prøvestørrelsen tilnærmet til 15 i hver gruppe.

Analyser av responsene og uønskede hendelsene utføres på alle registrerte pasienter i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Statistisk analyse utføres av en blindet biostatistiker med programvarepakken SPSS 13.0. Etterforskerne analyserer samtidig det primære endepunktet for hele analysesettet (FAS) og per protokollsett (PPS). Kontinuerlige variabler sammenlignes med en uavhengig t-test med to utvalg eller Wilcoxon rangsum-test. Kategoriske variabler sammenlignes ved hjelp av chi-kvadrat og Fishers eksakte tester. Breslow-Day-testen brukes til å teste for heterogeniteten av behandlingseffekter på tvers av strata. Alle rapporterte P-verdier er tosidige. Data rapporteres som gjennomsnitt ±Standardavvik (SD) eller median (område) for kontinuerlige variabler og antall (%) for kategoriske variabler. Siden justeringer av kontrollgruppen er minimale, rapporterer etterforskerne også punktestimater og 95 % konfidensintervaller (CI). For alle utfall anses en P-verdi på < 0,05 som statistisk signifikant.