Ritrattamento e sua efficacia della talidomide per i pazienti con malformazioni vascolari con fallimento del trattamento di primo corso

Descrizione del protocollo:

Questo è uno studio esplorativo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su talidomide per pazienti in ritrattamento con fallimento del trattamento di primo ciclo con talidomide per sanguinamento gastrointestinale ricorrente da malformazioni vascolari. Il consenso informato sarà raccolto da tutti i soggetti e il Comitato Etico dell'Istituto ha approvato il protocollo di studio. Tutte le procedure sono conformi alla Dichiarazione di Helsinki. Lo studio non è supportato da finanziamenti farmaceutici.

Disegno dello studio e Intervento:

Da dicembre 2014 a novembre 2015, verranno arruolati pazienti con fallimento del trattamento di primo ciclo con talidomide e ripetuti almeno quattro episodi di sanguinamento gastrointestinale cronico all'anno a causa di malformazioni vascolari identificate mediante esofagogastroduodenoscopia, endoscopio a capsula o endoscopio a doppio palloncino (secondo il nostro criteri di iscrizione).

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere un secondo ciclo quadrimestrale di 25 mg di talidomide o placebo all'ora giornaliera 6:00, 12:00 e 18:00. e le 22:00, rispettivamente.

La randomizzazione viene eseguita attraverso la procedura del piano proc del Sistema di analisi statistica (SAS), utilizzando il metodo dei blocchi di 4 permutati in modo casuale. All'interno di ciascun blocco, il numero di pazienti assegnati a ciascuno dei due trattamenti è uguale. Ad ogni paziente che ha soddisfatto i criteri di inclusione verrà assegnato consecutivamente un numero casuale in ordine cronologico, che lo assegna a uno dei gruppi di trattamento.

Nel caso di un evento avverso, il farmaco in studio verrà sospeso temporaneamente o permanentemente in base all'inclinazione del soggetto e all'intolleranza alla tossicità.

Terapie concomitanti, come trasfusioni di sangue e altri trattamenti sintomatici come l'integrazione di ferro, verranno eseguite in entrambi i gruppi secondo necessità durante il trattamento di quattro mesi e i successivi periodi di follow-up. La trasfusione di sangue è indicata e registrata quando il livello di emoglobina (Hb) raggiunge < 7,0 g/dl. Le trasfusioni di globuli rossi vengono somministrate in base al livello di Hb del paziente come segue: 2 unità verranno somministrate per 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unità per 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl e 4 unità per Hb < 5,0 g/dl. Il ferro viene fornito per i pazienti con 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Dopo il ciclo di trattamento di quattro mesi, tutti i pazienti hanno interrotto i farmaci in studio ad eccezione dei casi in cui sono necessari trattamenti sintomatici come descritto sopra.

Valutazione della risposta e degli eventi avversi:

L'endpoint primario è definito come i pazienti i cui risanguinamenti diminuiscono rispetto al basale di ≥ 50% a 12 mesi e la cessazione del sanguinamento. Il risanguinamento è definito sulla base di un esame del sangue occulto nelle feci positivo (FOBT) (tecnologia del colore dell'oro colloidale monoclonale) a qualsiasi visita dopo il trattamento. Gli esiti secondari includono i partecipanti dipendenti da trasfusioni di sangue e variazioni rispetto al basale nelle unità di globuli rossi trasfusi, episodi di sanguinamento e livelli di emoglobina a 12 mesi.

Gli eventi avversi includono qualsiasi cambiamento sfavorevole della salute, inclusi risultati di laboratorio anormali, durante lo studio o il periodo di follow-up.

Valutazione dei pazienti e follow-up:

• Gli infermieri di ricerca certificati hanno raccolto informazioni sui dati demografici e sulle storie mediche e sociali di tutti i pazienti arruolati nello studio.
• Dopo lo screening e le valutazioni di base, i pazienti saranno strettamente monitorati in ospedale per almeno una settimana. Vengono quindi seguiti due volte al mese durante il ciclo di trattamento a quattro bocche e successivamente una volta al mese.
• Il follow-up clinico viene eseguito da medici qualificati. A tutte le visite verranno raccolti i parametri relativi al sanguinamento (numero e durata), verrà eseguito un esame fisico e verranno ottenuti i valori di laboratorio per FOBT, conta ematica completa, chimica del siero e funzionalità epatica e renale. Sono stati valutati anche la neuropatia e altri eventi avversi.
• Si consiglia ai pazienti di astenersi da qualsiasi altro medicinale non prescritto, in particolare farmaci correlati al risanguinamento come aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci antipiastrinici, anticoagulanti e farmaci cinesi (con salicilati), gingko o echinacea .

Analisi statistica:

A nostra conoscenza, nessuno studio simile sull'efficienza del ritrattamento con talidomide è stato precedentemente eseguito e gli investigatori non sono quindi in grado di fare riferimento a studi pubblicati per determinare i nostri campioni. Secondo il nostro studio pubblicato, la risposta nel gruppo di controllo del ferro e nel gruppo talidomide ha raggiunto il 3,7% e il 71,4%. E nel nostro studio preliminare (non pubblicato), la risposta al ritrattamento con talidomide ha raggiunto il 66,7%. Per questo studio, i ricercatori stimano che l'esito primario (la percentuale di soggetti il ​​cui numero di sanguinamenti annuali è diminuito di ≥ 50%) si verificherà nel 3,7% del gruppo placebo e nel 66,7% dei pazienti del gruppo di ritrattamento con talidomide. Un campione equamente suddiviso di 9 soggetti è ritenuto sufficiente per rilevare l'endpoint primario, con un errore di tipo I (a due code) del 5% e una potenza del 90%. Supponendo un tasso di abbandono volontario del 10% al follow-up, i ricercatori stabiliscono una dimensione del campione target di 10 per gruppo (calcolata con PASS 11). Per garantire un'adeguata potenza dell'analisi stratificata successiva, la dimensione del campione è approssimativamente aumentata a 15 in ciascun gruppo.

Le analisi delle risposte e degli eventi avversi vengono eseguite su tutti i pazienti registrati secondo il principio dell'intenzione di trattare. L'analisi statistica viene eseguita da un biostatistico in cieco con il pacchetto software SPSS 13.0. Gli investigatori analizzano simultaneamente l'endpoint primario del set completo di analisi (FAS) e del set per protocollo (PPS). Le variabili continue vengono confrontate utilizzando un test t indipendente a due campioni o un test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili categoriali vengono confrontate utilizzando il test del chi quadrato e il test esatto di Fisher. Il test di Breslow-Day viene utilizzato per testare l'eterogeneità degli effetti del trattamento tra gli strati. Tutti i valori P riportati sono bilaterali. I dati sono riportati come media ± deviazione standard (SD) o mediana (intervallo) per le variabili continue e numero (%) per le variabili categoriali. Poiché gli aggiustamenti al gruppo di controllo sono minimi, i ricercatori riportano anche stime puntuali e intervalli di confidenza al 95% (IC). Per tutti i risultati, un valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo.