Étude de phase I d'escalade de dose de topotécan et de pazopanib chez des enfants atteints de tumeurs solides récurrentes/réfractaires (TOPAZ)

INCLUSION:

1. Maladie : Partie 1 - Tumeurs solides récidivantes ou réfractaires avec vérification histologique de la malignité. Les patients atteints de tumeurs du SNC ne sont pas éligibles. Parties 2A et 2B - vérification histologique d'une des tumeurs solides suivantes : Neuroblastome ou Rhabdomyosarcome
2. Maladie mesurable ou évaluable
3. Aucun traitement curatif connu, ou traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
4. Statut de performance : Lansky ou Karnofsky ≥ 50 %

5. CRITÈRES DE FONCTION DES ORGANES Fonction de la moelle osseuse

   • NAN périphérique ≥ 1,5 x 109/L ; Plt ≥ 100x109/L et Hgb ≥ 80 g/L (transfusion de GR autorisée) Fonction rénale
   • Clairance de la créatinine mesurée ou GFR radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2, OU une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe qui répond aux critères énoncés dans le protocole
   • Analyse d'urine négative pour les protéines, rapport protéines urinaires/créatinine ≤ 1, OU protéines urinaires sur 24 heures < 1 000 mg/dL
   • < Anomalies Gr.1 de K, Ca (confirmées par Ca ionisé), Mg ou Ph (supplémentation autorisée) Fonction hépatique
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN et SGOT (AST) ≤ 2,5 x LSN
   • Albumine sérique ≥ 20 g/L Fonction cardiaque
   • Fonction ventriculaire systolique adéquate (LVSF≥ 27 % ou FEVG ≥ 50 %)
   • Le QTc mesuré par ECG doit être < 450 msec.
   • Aucun antécédent d'infarctus du myocarde, d'angor sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou d'allongement familial de l'intervalle QTc
   • Tension artérielle ≤ 95e centile pour l'âge, la taille, le sexe ET l'un des éléments suivants :
   • Aucun traitement antihypertenseur en cours, OU des doses stables d'au plus un médicament antihypertenseur Fonction SNC
   • Les sujets ayant des antécédents connus de convulsions doivent avoir des convulsions bien contrôlées et ne pas recevoir d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques Fonction de coagulation
   • INR ≤ 1,2 et PTT ≤ 1,2xULN

6. Thérapie antérieure

   • La chimiothérapie myélosuppressive ne doit pas avoir été administrée dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude (6 semaines si nitrosourée)
   • Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance qui soutient le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim.
   • L'agent antinéoplasique biologique (y compris le TKI bloquant le VEGF) ne doit pas avoir été administré dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude
   • Au moins 3 demi-vies de l'anticorps monoclonal doivent s'être écoulées depuis la dernière dose administrée
   • ≥ 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la XRT palliative locale (petit port); > 13 semaines depuis une irradiation corporelle totale (TBI) antérieure, une XRT craniospinale ou > 50 % d'irradiation du bassin ; ou > 6 semaines si autre irradiation substantielle de la moelle osseuse
   • ≥ 8 semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement par MIBG pour le neuroblastome
   • Au moins 60 jours doivent s'être écoulés depuis la greffe autologue ou allogénique de cellules souches sans aucun signe de GVHD.
   • Au moins 28 jours après une intervention chirurgicale majeure et les plaies doivent être cicatrisées. Au moins 7 jours après la biopsie ouverte et/ou au trocart.
7. Capacité à prendre des médicaments liquides par voie orale

EXCLUSION:

1. Patients atteints de tumeurs du SNC ou de métastases connues du SNC
2. Grossesse, allaitement ou refus d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude

3. Sujets recevant actuellement :

   • Corticostéroïdes qui n'ont pas reçu de dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant 7 jours avant
   • Un autre médicament expérimental ; autres agents anticancéreux ou radiothérapie
   • Plus d'un médicament pour le contrôle de la tension artérielle
   • Anticoagulation thérapeutique, y compris l'utilisation systémique de warfarine, d'héparine ou d'héparine de bas poids moléculaire à n'importe quelle dose
   • Aspirine et/ou ibuprofène ou autres AINS
   • Médicaments métabolisés par plusieurs des isoformes spécifiques du cytochrome P450 et ceux recevant des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes
   • Les sujets qui nécessitent une thérapie de remplacement de la thyroïde ne sont pas éligibles s'ils n'ont pas reçu de dose de remplacement stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
4. Les sujets qui ont une infection non contrôlée ou grave qui ne cicatrise pas auraient un ulcère ou une fracture osseuse.
5. Preuve de saignement actif, d'hémorragie intratumorale ou de diathèse hémorragique, d'hémoptysie ou de toute preuve d'hémorragie gastro-intestinale.
6. Antécédents (dans les 26 semaines précédant l'inscription à l'étude) d'événements thromboemboliques artériels (y compris AIT, AVC ou IDM), d'embolie pulmonaire, de TVP ou d'autres événements thromboemboliques veineux.
7. Preuve de thrombus lié à la tumeur ou autre au moment de l'inscription
8. Intervention chirurgicale majeure, intervention laparoscopique ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement. Biopsie ouverte ou au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement. Aspiration à l'aiguille fine dans les 48 heures précédant le jour 1 de la thérapie.
9. Réactions d'hypersensibilité antérieures et documentées au topotécan ou au pazopanib
10. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
11. QTc > 450 msec à l'ECG initial ou antécédents de syndrome QTc prolongé familial
12. Antécédents de maladie pulmonaire inflammatoire secondaire à une exposition à mTOR ou à des inhibiteurs de la tyrosine kinase.