Fáze I studie eskalace dávky topotekanu a pazopanibu u dětí s recidivujícími/refrakterními solidními nádory (TOPAZ)

ZAŘAZENÍ:

1. Onemocnění: Část 1-Recidivující nebo refrakterní solidní nádory s histologickým ověřením malignity. Pacienti s nádory CNS nejsou způsobilí. Část 2A a 2B - histologické ověření jednoho z následujících solidních nádorů: Neuroblastom nebo Rhabdomyosarkom
2. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
3. Žádná známá kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou QOL
4. Stav výkonu: Lansky nebo Karnofsky ≥ 50 %

5. KRITÉRIA FUNKCE ORGÁNŮ Funkce kostní dřeně

   • Periferní ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L a Hgb ≥ 80 g/L (povolena transfuze červených krvinek) Funkce ledvin
   • Naměřená clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2, NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, který splňuje kritéria uvedená v protokolu
   • Analýza moči negativní na protein, poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1, NEBO protein v moči za 24 hodin < 1000 mg/dl
   • <Gr.1 abnormality K, Ca (potvrzeno ionizovaným Ca), Mg nebo Ph (suplementace povolena) Funkce jater
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5xULN pro věk
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN a SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Sérový albumin ≥ 20 g/l Srdeční funkce
   • Adekvátní systolická komorová funkce (LVSF≥ 27 % nebo LVEF ≥ 50 %)
   • QTc měřené pomocí EKG musí být < 450 ms.
   • Bez anamnézy IM, těžké nebo nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév nebo familiárního prodloužení QTc Krevní tlak
   • Krevní tlak ≤ 95. percentil pro věk, výšku, pohlaví A jeden z:
   • Žádná současná antihypertenzní léčba, NEBO na stabilních dávkách ne více než jedné antihypertenzní medikace Funkce CNS
   • Subjekty se známou anamnézou záchvatů musí mít dobře kontrolované záchvaty a nedostávají enzymy indukující antikonvulziva Funkce koagulace
   • INR ≤ 1,2 a PTT ≤ 1,2 x ULN

6. Předchozí terapie

   • Myelosupresivní chemoterapie nesmí být podána do 3 týdnů od zařazení do studie (6 týdnů, pokud jde o nitrosomočovinu)
   • Od ukončení léčby růstovým faktorem, který podporuje počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní.
   • Biologická antineoplastická látka (včetně TKI blokující VEGF) nesmí být podána do 7 dnů od zařazení do studie
   • Od poslední podané dávky musí uplynout alespoň 3 poločasy monoklonální protilátky
   • ≥ 2 týdny musí uplynout od lokální paliativní XRT (malý port); > 13 týdnů od předchozího celkového ozáření těla (TBI), kraniospinální XRT nebo > 50% ozáření pánve; nebo > 6 týdnů při jiném podstatném ozáření kostní dřeně
   • Od terapie neuroblastomu MIBG musí uplynout ≥ 8 týdnů
   • Od autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk bez známek GVHD musí uplynout alespoň 60 dní.
   • Minimálně 28 dní od velké operace a rány musí být zahojeny. Nejméně 7 dní od otevřené a/nebo jádrové biopsie.
7. Schopnost užívat tekuté léky ústy

VYLOUČENÍ:

1. Pacienti s nádory CNS nebo známými metastázami CNS
2. Těhotenství, kojení nebo neochota používat účinnou antikoncepci během studie

3. Aktuálně přijímající subjekty:

   • Kortikosteroidy, kteří nebyli na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů 7 dní předtím
   • Další zkoumaný lék; jiná protirakovinná činidla nebo radiační terapie
   • Více než jeden lék na kontrolu krevního tlaku
   • Terapeutická antikoagulace, včetně systémového použití warfarinu, heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu v jakékoli dávce
   • Aspirin a/nebo ibuprofen nebo jiná NSAID
   • Léky metabolizované prostřednictvím několika specifických izoforem cytochromu P450 a léky užívající léky se známým rizikem torsades de pointes
   • Subjekty, které vyžadují substituční terapii štítné žlázy, nejsou způsobilé, pokud nedostávaly stabilní substituční dávku alespoň 4 týdny před zařazením do studie.
4. Subjekty, které mají nekontrolovanou infekci nebo závažné nehojení, by měly vřed nebo zlomeninu kosti.
5. Důkaz aktivního krvácení, intratumorální krvácení nebo krvácivá diatéza, hemoptýza nebo jakýkoli důkaz gastrointestinálního krvácení.
6. Anamnéza (během 26 týdnů před zařazením do studie) arteriální tromboembolické příhody (včetně TIA, CVA nebo MI), plicní embolie, DVT nebo jiná žilní tromboembolická příhoda.
7. Důkaz o trombu souvisejícím s nádorem nebo jiným trombem v době zařazení
8. Velký chirurgický výkon, laparoskopický výkon nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před terapií 1. dne. Otevřená nebo jádrová biopsie do 7 dnů před 1. dnem léčby. Aspirujte tenkou jehlou do 48 hodin před terapií 1. dne.
9. Předchozí, dokumentované hypersenzitivní reakce na topotekan nebo pazopanib
10. Anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu do 28 dnů od zařazení do studie.
11. QTc > 450 ms na výchozím EKG nebo v anamnéze familiárního prodlouženého QTc syndromu
12. Zánětlivé onemocnění plic v anamnéze sekundární k expozici mTOR nebo inhibitorům tyrosinkinázy.