Estudio de fase I de aumento de dosis de topotecán y pazopanib en niños con tumores sólidos recurrentes/refractarios (TOPAZ)

INCLUSIÓN:

1. Enfermedad: Parte 1-Tumores sólidos en recaída o refractarios con verificación histológica de malignidad. Los pacientes con tumores del SNC no son elegibles. Partes 2A y 2B: verificación histológica de uno de los siguientes tumores sólidos: neuroblastoma o rabdomiosarcoma
2. Enfermedad medible o evaluable
3. No existe una terapia curativa conocida o una terapia comprobada para prolongar la supervivencia con una CdV aceptable
4. Estado funcional: Lansky o Karnofsky ≥ 50%

5. CRITERIOS DE FUNCIÓN DE ÓRGANOS Función de la médula ósea

   • RAN periférico ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L y Hgb ≥ 80 g/L (transfusión de glóbulos rojos permitida) Función renal
   • Depuración de creatinina medida o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2, O una creatinina sérica basada en la edad/género que cumpla con los criterios descritos en el protocolo
   • Análisis de orina negativo para proteína, proporción de proteína en orina: creatinina de ≤ 1, O una proteína en orina de 24 horas < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 anomalías de K, Ca (confirmado por Ca ionizado), Mg o Ph (suplementación permitida) Función hepática
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5xULN para la edad
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN y SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Albúmina sérica ≥ 20 g/L Función cardíaca
   • Función ventricular sistólica adecuada (FEVI ≥ 27% o FEVI ≥ 50%)
   • El QTc medido por ECG debe ser < 450 mseg.
   • Sin antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable, enfermedad vascular periférica o prolongación del intervalo QTc familiar Presión arterial
   • Presión arterial ≤ percentil 95 para edad, altura, sexo Y uno de:
   • Sin terapia antihipertensiva actual, O con dosis estables de no más de un medicamento antihipertensivo Función del SNC
   • Los sujetos con antecedentes conocidos de convulsiones deben tener convulsiones bien controladas y no recibir anticonvulsivos inductores de enzimas Función de coagulación
   • INR ≤ 1,2 y PTT ≤ 1,2xULN

6. Terapia previa

   • La quimioterapia mielosupresora no debe haberse administrado dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en el estudio (6 semanas si es nitrosourea)
   • Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento que respalde el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim.
   • El agente antineoplásico biológico (incluido el inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea el VEGF) no debe haberse administrado dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio.
   • Deben haber transcurrido al menos 3 vidas medias del anticuerpo monoclonal desde la última dosis administrada
   • deben haber transcurrido ≥ 2 semanas desde la XRT paliativa local (puerto pequeño); > 13 semanas desde la irradiación corporal total (TBI), XRT craneoespinal o > 50% de radiación de la pelvis; o > 6 semanas si otra irradiación sustancial de la médula ósea
   • Deben haber transcurrido ≥ 8 semanas desde la terapia con MIBG para el neuroblastoma
   • Deben haber transcurrido al menos 60 días desde el trasplante autólogo o alogénico de células madre sin signos de EICH.
   • Al menos 28 días desde la cirugía mayor y las heridas deben estar cicatrizadas. Al menos 7 días desde la biopsia abierta y/o central.
7. Capacidad para tomar medicamentos líquidos por vía oral.

EXCLUSIÓN:

1. Pacientes con tumores del SNC o metástasis conocidas del SNC
2. Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio

3. Sujetos que actualmente reciben:

   • Corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante 7 días antes
   • Otro fármaco en investigación; otros agentes anticancerígenos o radioterapia
   • Más de un medicamento para el control de la presión arterial
   • Anticoagulación terapéutica, incluido el uso sistémico de warfarina, heparina o heparina de bajo peso molecular en cualquier dosis
   • Aspirina y/o ibuprofeno u otros AINE
   • Fármacos metabolizados a través de varias de las isoformas específicas del citocromo P450 y aquellos que reciben fármacos con un riesgo conocido de torsades de pointes
   • Los sujetos que requieren terapia de reemplazo de tiroides no son elegibles si no han recibido una dosis de reemplazo estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
4. Sujetos que tienen una infección no controlada o seria que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
5. Evidencia de sangrado activo, hemorragia intratumoral o diátesis hemorrágica, hemoptisis o cualquier evidencia de hemorragia gastrointestinal.
6. Antecedentes (dentro de las 26 semanas anteriores a la inscripción en el estudio) de eventos tromboembólicos arteriales (incluidos TIA, CVA o MI), embolia pulmonar, TVP u otro evento tromboembólico venoso.
7. Evidencia de trombo relacionado con el tumor o de otro tipo en el momento de la inscripción
8. Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1. Biopsia abierta o de núcleo dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia. Aspirado con aguja fina dentro de las 48 horas previas a la terapia del Día 1.
9. Reacciones de hipersensibilidad previas documentadas a topotecan o pazopanib
10. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
11. QTc > 450 mseg en el ECG basal o antecedentes de síndrome de QTc prolongado familiar
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar inflamatoria secundaria a la exposición a mTOR o inhibidores de la tirosina cinasa.