Fázis I. fázisú topotekán és pazopanib dóziseszkalációs vizsgálat visszatérő/refrakter szilárd daganatos gyermekeknél (TOPAZ)

BEFOGADÁS:

1. Betegség: 1. rész – Kiújult vagy refrakter szolid daganatok rosszindulatú daganatok szövettani igazolásával. A központi idegrendszeri daganatos betegek nem jogosultak. 2A és 2B rész – a következő szolid daganatok egyikének szövettani ellenőrzése: Neuroblasztóma vagy Rhabdomyosarcoma
2. Mérhető vagy értékelhető betegség
3. Nem ismert gyógyító terápia, vagy olyan terápia, amelyről bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható QOL mellett
4. Teljesítmény állapota: Lansky vagy Karnofsky ≥ 50%

5. SZERVMŰKÖDÉS KRITÉRIUMAI Csontvelő funkció

   • Perifériás ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/l és Hgb ≥ 80 g/L (vvt transzfúzió megengedett) Vesefunkció
   • A mért kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2, VAGY életkor/nem szerinti szérum kreatinin, amely megfelel a protokollban vázolt kritériumoknak
   • A vizeletvizsgálat fehérje negatív, a vizelet fehérje:kreatinin aránya ≤ 1, VAGY a 24 órás vizelet fehérje < 1000 mg/dl
   • <Gr.1 K, Ca (ionizált Ca), Mg vagy Ph (kiegészítés megengedett) eltérései Májfunkció
   • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5xULN az életkor szerint
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN és SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Szérum albumin ≥ 20 g/L Szívműködés
   • Megfelelő szisztolés kamrai funkció (LVSF≥ 27% vagy LVEF ≥ 50%)
   • Az EKG-val mért QTc-nek < 450 msec-nek kell lennie.
   • Nincs anamnézisében MI, súlyos vagy instabil angina, perifériás érbetegség vagy családi QTc-megnyúlás Vérnyomás
   • Vérnyomás ≤ 95 százalékos kor, magasság, nem ÉS az alábbiak egyike:
   • Jelenleg nincs vérnyomáscsökkentő terápia, VAGY nem több, mint egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer stabil dózisa mellett CNS funkció
   • Azoknak az alanyoknak, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok szerepeltek, jól kontrolláltnak kell lenniük, és nem kaphatnak enzimindukáló görcsoldó szereket. Alvadási funkció
   • INR ≤ 1,2 és PTT ≤ 1,2 x ULN

6. Előzetes terápia

   • Mieloszuppresszív kemoterápiát a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül nem szabad alkalmazni (nitrozourea esetén 6 héten belül)
   • Legalább 7 napnak el kell telnie a vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak el kell telnie a pegfilgrasztim beadása után.
   • Biológiai daganatellenes szert (beleértve a VEGF-blokkoló TKI-t is) nem szabad beadni a vizsgálatba való beiratkozást követő 7 napon belül.
   • A monoklonális antitest legalább 3 felezési idejének el kell telnie az utolsó adag óta
   • ≥ 2 hétnek kell eltelnie a helyi palliatív XRT (kis port) óta; > 13 hét az előző teljes test besugárzás (TBI), craniospinalis XRT vagy a medence > 50%-os besugárzása óta; vagy > 6 hét, ha egyéb jelentős csontvelő-besugárzás
   • ≥ 8 hétnek kell eltelnie a neuroblasztóma MIBG-kezelése óta
   • Legalább 60 napnak el kell telnie az autológ vagy allogén őssejt-transzplantációtól GVHD jelei nélkül.
   • A súlyos műtéttől számított legalább 28 nap elteltével a sebeknek be kell gyógyulniuk. Legalább 7 nap a nyitott és/vagy magbiopszia után.
7. Képes folyékony gyógyszert szájon át bevenni

KIREKESZTÉS:

1. Központi idegrendszeri daganatokban vagy ismert központi idegrendszeri metasztázisokban szenvedő betegek
2. Terhesség, szoptatás vagy nem hajlandó hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során

3. Jelenleg fogadott alanyok:

   • Kortikoszteroidok, akik 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot
   • Egy másik vizsgálati gyógyszer; egyéb rákellenes szerek vagy sugárterápia
   • Egynél több gyógyszer a vérnyomás szabályozására
   • Terápiás véralvadásgátló kezelés, beleértve a warfarin, heparin vagy kis molekulatömegű heparin szisztémás alkalmazását bármilyen dózisban
   • Aszpirin és/vagy ibuprofen vagy egyéb NSAID-ok
   • A specifikus P450 citokróm izoformán keresztül metabolizálódó gyógyszerek, valamint azok, amelyek olyan gyógyszereket kapnak, amelyeknél ismert a torsades de pointes kockázata
   • A pajzsmirigypótló terápiát igénylő alanyok nem jogosultak arra, hogy a vizsgálatba való felvételt megelőzően legalább 4 hétig nem kaptak stabil helyettesítő dózist.
4. Azoknál az alanyoknál, akiknél kontrollálatlan fertőzés áll fenn, vagy akiknek súlyos nem gyógyulása van, fekély vagy csonttörés következhet be.
5. Aktív vérzés, intratumorális vérzés vagy vérzéses diathesis, hemoptysis vagy a GI-vérzés bármely bizonyítéka.
6. Artériás tromboembóliás események (beleértve a TIA-t, CVA-t vagy MI-t), tüdőembólia, DVT vagy más vénás thromboemboliás esemény anamnézisében (a vizsgálatba való felvételt megelőző 26 héten belül).
7. Bizonyíték a daganatos vagy egyéb trombusra a beiratkozáskor
8. Nagyobb sebészeti beavatkozás, laparoszkópos beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés az 1. napi kezelést megelőző 28 napon belül. Nyitott vagy magbiopszia a terápia 1. napja előtt 7 napon belül. Finom tűvel szívjon le az 1. napi terápia előtt 48 órán belül.
9. Korábbi, dokumentált túlérzékenységi reakciók topotekánnal vagy pazopanibbal
10. Hasi fisztula, GI-perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálatba való felvételt követő 28 napon belül.
11. QTc > 450 msec a kiindulási EKG-n vagy a családi megnyúlt QTc-szindróma anamnézisében
12. Gyulladásos tüdőbetegség a kórtörténetben, amely az mTOR-nak vagy a tirozin-kináz-gátlóknak való kitettség miatt következett be.