Studio di fase I sull'escalation della dose di topotecan e pazopanib nei bambini con tumori solidi ricorrenti/refrattari (TOPAZ)

INCLUSIONE:

1. Malattia: Parte 1-Tumori solidi recidivanti o refrattari con verifica istologica di malignità. I pazienti con tumori del SNC non sono ammissibili. Parti 2A e 2B - verifica istologica di uno dei seguenti tumori solidi: Neuroblastoma o Rabdomiosarcoma
2. Malattia misurabile o valutabile
3. Nessuna terapia curativa nota o terapia dimostrata per prolungare la sopravvivenza con una qualità della vita accettabile
4. Performance status: Lansky o Karnofsky ≥ 50%

5. CRITERI DI FUNZIONAMENTO DEGLI ORGANI Funzione del midollo osseo

   • ANC periferico ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L e Hgb ≥ 80 g/L (trasfusione di globuli rossi consentita) Funzionalità renale
   • Clearance della creatinina misurata o radioisotopo GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, O una creatinina sierica basata su età/sesso che soddisfi i criteri delineati nel protocollo
   • Analisi delle urine negativa per proteine, proteine ​​urinarie: rapporto creatinina ≤ 1, OPPURE proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 anomalie di K, Ca (confermate da Ca ionizzato), Mg o Ph (integrazione consentita) Funzionalità epatica
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5xULN per età
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN e SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Albumina sierica ≥ 20 g/L Funzionalità cardiaca
   • Adeguata funzione ventricolare sistolica (LVSF≥ 27% o LVEF ≥ 50%)
   • Il QTc misurato dall'ECG deve essere < 450 msec.
   • Nessuna storia di infarto del miocardio, angina grave o instabile, malattia vascolare periferica o prolungamento dell'intervallo QTc familiare Pressione sanguigna
   • Pressione arteriosa ≤ 95° percentile per età, altezza, sesso E uno di:
   • Nessuna terapia antiipertensiva in corso, OPPURE dosi stabili di non più di un farmaco antiipertensivo Funzione del SNC
   • Soggetti con anamnesi nota di convulsioni devono avere convulsioni ben controllate e non ricevere anticonvulsivanti induttori enzimatici Funzione di coagulazione
   • INR ≤ 1,2 e PTT ≤ 1,2xULN

6. Terapia precedente

   • La chemio mielosoppressiva non deve essere stata somministrata entro 3 settimane dall'arruolamento nello studio (6 settimane se nitrosourea)
   • Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita che supporta il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim.
   • L'agente antineoplastico biologico (incluso il TKI bloccante VEGF) non deve essere stato somministrato entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio
   • Devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo monoclonale dall'ultima dose somministrata
   • devono essere trascorse ≥ 2 settimane dalla XRT palliativa locale (piccolo porto); > 13 settimane dalla precedente irradiazione corporea totale (TBI), XRT craniospinale o > 50% di irradiazione del bacino; o > 6 settimane se altra irradiazione sostanziale del midollo osseo
   • Devono essere trascorse ≥ 8 settimane dalla terapia con MIBG per il neuroblastoma
   • Devono essere trascorsi almeno 60 giorni dal trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche senza segni di GVHD.
   • Almeno 28 giorni dall'intervento chirurgico maggiore e le ferite devono essere guarite. Almeno 7 giorni dalla biopsia aperta e/o core.
7. Capacità di assumere farmaci liquidi per via orale

ESCLUSIONE:

1. Pazienti con tumori del SNC o metastasi note del SNC
2. Gravidanza, allattamento al seno o riluttanza a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio

3. Soggetti che attualmente ricevono:

   • Corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti
   • Un altro farmaco sperimentale; altri agenti antitumorali o radioterapia
   • Più di un farmaco per il controllo della pressione arteriosa
   • Anticoagulazione terapeutica, compreso l'uso sistemico di warfarin, eparina o eparina a basso peso molecolare a qualsiasi dose
   • Aspirina e/o ibuprofene o altri FANS
   • Farmaci metabolizzati attraverso diverse isoforme specifiche del citocromo P450 e quelli che ricevono farmaci con un rischio noto di torsione di punta
   • I soggetti che richiedono una terapia sostitutiva della tiroide non sono idonei se non hanno ricevuto una dose sostitutiva stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
4. Soggetti che hanno un'infezione incontrollata o una grave mancanza di guarigione, ulcera o frattura ossea.
5. Evidenza di sanguinamento attivo, emorragia intratumorale o diatesi emorragica, emottisi o qualsiasi evidenza di emorragia gastrointestinale.
6. Storia (entro 26 settimane prima dell'arruolamento nello studio) di eventi tromboembolici arteriosi (inclusi TIA, CVA o IM), embolia polmonare, TVP o altri eventi tromboembolici venosi.
7. Evidenza di trombo correlato al tumore o altro al momento dell'arruolamento
8. Procedura chirurgica maggiore, procedura laparoscopica o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del Giorno 1. Biopsia aperta o core entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia. Aspirato con ago sottile entro 48 ore prima della terapia del Giorno 1.
9. Precedenti reazioni di ipersensibilità documentate a topotecan o pazopanib
10. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio.
11. QTc > 450 msec all'ECG basale o anamnesi di sindrome familiare del QTc prolungato
12. Storia di malattia polmonare infiammatoria secondaria all'esposizione a mTOR o inibitori della tirosina chinasi.