Fas I dosupptrappningsstudie av topotekan och pazopanib hos barn med återkommande/refraktära fasta tumörer (TOPAZ)

INKLUSION:

1. Sjukdom: Del 1 - Återfallande eller refraktära solida tumörer med histologisk verifiering av malignitet. Patienter med CNS-tumörer är inte berättigade. Delarna 2A och 2B - histologisk verifiering av en av följande solida tumörer: neuroblastom eller rabdomyosarkom
2. Mätbar eller evaluerbar sjukdom
3. Ingen känd kurativ terapi, eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel QOL
4. Prestandastatus: Lansky eller Karnofsky ≥ 50 %

5. ORGANFUNKTIONSKRITERIER Benmärgsfunktion

   • Perifer ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L och Hgb ≥ 80 g/L (RBC-transfusion tillåten) Njurfunktion
   • Uppmätt kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, ELLER ett serumkreatinin baserat på ålder/kön som uppfyller kriterierna i protokollet
   • Urinanalys negativ för protein, urinprotein:kreatininförhållande på ≤ 1, ELLER ett 24-timmars urinprotein < 1000 mg/dL
   • <Gr.1-avvikelser av K, Ca (bekräftat av joniserat Ca), Mg eller Ph (tillägg tillåtet) Leverfunktion
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5xULN för ålder
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN och SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 20 g/L Hjärtfunktion
   • Tillräcklig systolisk ventrikulär funktion (LVSF≥ 27 % eller LVEF ≥ 50 %)
   • QTc mätt med EKG måste vara < 450 msek.
   • Ingen historia av hjärtinfarkt, svår eller instabil angina, perifer kärlsjukdom eller familjär QTc-förlängning Blodtryck
   • Blodtryck ≤ 95:e percentilen för ålder, längd, kön OCH en av:
   • Ingen aktuell blodtryckssänkande behandling, ELLER på stabila doser av högst en antihypertensiv medicin CNS-funktion
   • Försökspersoner med känd historia av anfall måste ha välkontrollerade anfall och inte få enzyminducerande antikonvulsiva medel Koagulationsfunktion
   • INR ≤ 1,2 och PTT ≤ 1,2xULN

6. Tidigare terapi

   • Myelosuppressiv kemoterapi får inte ha getts inom 3 veckor efter studieregistreringen (6 veckor om nitrosourea)
   • Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan behandlingen avslutats med en tillväxtfaktor som stödjer antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion. Minst 14 dagar måste ha förflutit efter att ha fått pegfilgrastim.
   • Biologiskt antineoplastiskt medel (inklusive VEGF-blockerande TKI) får inte ha administrerats inom 7 dagar efter studieregistreringen
   • Minst 3 halveringstider av den monoklonala antikroppen måste ha förflutit sedan den senast administrerade dosen
   • ≥ 2 veckor måste ha förflutit sedan lokal palliativ XRT (liten port); > 13 veckor sedan föregående totalkroppsbestrålning (TBI), kraniospinal XRT eller > 50 % strålning av bäckenet; eller > 6 veckor om annan betydande benmärgsstrålning
   • ≥ 8 veckor måste ha förflutit sedan MIBG-behandling för neuroblastom
   • Minst 60 dagar måste ha förflutit från autolog eller allogen stamcellstransplantation utan tecken på GVHD.
   • Minst 28 dagar efter större operation och sår ska vara läkta. Minst 7 dagar från öppen och/eller kärnbiopsi.
7. Förmåga att ta flytande medicin genom munnen

UTESLUTNING:

1. Patienter med CNS-tumörer eller kända CNS-metastaser
2. Graviditet, amning eller ovilja att använda effektiva preventivmedel under studien

3. Ämnen som för närvarande får:

   • Kortikosteroider som inte har varit på en stabil eller minskande dos av kortikosteroid under 7 dagar innan
   • Ett annat undersökningsläkemedel; andra anticancermedel eller strålbehandling
   • Mer än ett läkemedel för blodtryckskontroll
   • Terapeutisk antikoagulering, inklusive systemisk användning av warfarin, heparin eller lågmolekylärt heparin i valfri dos
   • Aspirin och/eller ibuprofen eller andra NSAID
   • Läkemedel som metaboliseras genom flera av de specifika P450 cytokromisoformerna och de som får läkemedel med en känd risk för torsades de pointes
   • Försökspersoner som behöver sköldkörtelersättningsterapi är inte kvalificerade om de inte har fått en stabil ersättningsdos under minst 4 veckor före studieregistreringen.
4. Försökspersoner som har en okontrollerad infektion eller allvarlig icke-läkning skulle, sår eller benfraktur.
5. Bevis på aktiv blödning, intratumoral blödning eller blödande diates, hemoptys eller något tecken på GI-blödning.
6. Anamnes (inom 26 veckor före studieregistrering) av arteriell tromboembolisk händelse (inklusive TIA, CVA eller MI), lungemboli, DVT eller annan venös tromboembolisk händelse.
7. Bevis på tumörrelaterad eller annan tromb vid tidpunkten för inskrivningen
8. Större kirurgiska ingrepp, laparoskopiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1-behandling. Öppen biopsi eller kärnbiopsi inom 7 dagar före dag 1 av behandlingen. Aspirera tunna nålar inom 48 timmar före dag 1-behandling.
9. Tidigare dokumenterade överkänslighetsreaktioner mot topotekan eller pazopanib
10. Anamnes med bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar efter studieregistreringen.
11. QTc > 450 msek på baslinje-EKG eller historia av familjärt förlängt QTc-syndrom
12. Historik av inflammatorisk lungsjukdom sekundär till exponering för mTOR eller tyrosinkinashämmare.