Fase I-dosisescalatiestudie van topotecan en pazopanib bij kinderen met recidiverende/refractaire vaste tumoren (TOPAZ)

INCLUSIEF:

1. Ziekte: Deel 1-Recidief of refractaire solide tumoren met histologische verificatie van maligniteit. Patiënten met CZS-tumoren komen niet in aanmerking. Deel 2A en 2B - histologische verificatie van een van de volgende solide tumoren: neuroblastoom of rabdomyosarcoom
2. Meetbare of evalueerbare ziekte
3. Geen curatieve therapie bekend, of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een acceptabele KvL
4. Prestatiestatus: Lansky of Karnofsky ≥ 50%

5. ORGELFUNCTIECRITERIA Beenmergfunctie

   • Perifere ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L en Hgb ≥ 80 g/L (RBC-transfusie toegestaan) Nierfunctie
   • Gemeten creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2, OF een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht dat voldoet aan de in het protocol beschreven criteria
   • Urineonderzoek negatief voor eiwit, urine-eiwit:creatinine-ratio van ≤ 1, OF een 24-uurs urine-eiwit < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 afwijkingen van K, Ca (bevestigd door geïoniseerd Ca), Mg of Ph (suppletie toegestaan) Leverfunctie
   • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5xULN voor leeftijd
   • SGPT (ALAT) ≤ 2,5 x ULN en SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumalbumine ≥ 20 g/L Hartfunctie
   • Adequate systolische ventriculaire functie (LVSF≥ 27% of LVEF ≥ 50%)
   • QTc gemeten door ECG moet < 450 msec zijn.
   • Geen voorgeschiedenis van MI, ernstige of onstabiele angina pectoris, perifere vasculaire ziekte of familiale QTc-verlenging Bloeddruk
   • Bloeddruk ≤ 95e percentiel voor leeftijd, lengte, geslacht EN een van:
   • Geen huidige antihypertensieve therapie, OF op stabiele doses van niet meer dan één antihypertensivum CZS-functie
   • Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van epileptische aanvallen moeten goed gecontroleerde epileptische aanvallen hebben en mogen geen enzym-inducerende anticonvulsiva krijgen Stollingsfunctie
   • INR ≤ 1,2 en PTT ≤ 1,2xULN

6. Voorafgaande therapie

   • Myelosuppressieve chemo mag niet gegeven zijn binnen 3 weken na inschrijving in het onderzoek (6 weken indien nitroso-urea)
   • Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een groeifactor die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunt. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na het ontvangen van pegfilgrastim.
   • Biologisch antineoplastisch middel (inclusief VEGF-blokkerende TKI) mag niet binnen 7 dagen na inschrijving voor het onderzoek zijn toegediend
   • Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het monoklonale antilichaam zijn verstreken sinds de laatste toegediende dosis
   • ≥ 2 weken moeten zijn verstreken sinds lokale palliatieve XRT (kleine poort); > 13 weken sinds eerdere totale lichaamsbestraling (TBI), craniospinale XRT of > 50% bestraling van het bekken; of > 6 weken bij andere substantiële beenmergbestraling
   • Er moeten ≥ 8 weken zijn verstreken sinds de MIBG-therapie voor neuroblastoom
   • Er moeten ten minste 60 dagen zijn verstreken na autologe of allogene stamceltransplantatie zonder tekenen van GVHD.
   • Minstens 28 dagen na een grote operatie en wonden moeten genezen zijn. Ten minste 7 dagen na open en/of kernbiopsie.
7. Mogelijkheid om vloeibare medicatie via de mond in te nemen

UITSLUITING:

1. Patiënten met CZS-tumoren of bekende CZS-metastasen
2. Zwangerschap, borstvoeding of onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek

3. Onderwerpen die momenteel ontvangen:

   • Corticosteroïden die de afgelopen 7 dagen geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt
   • Nog een onderzoeksgeneesmiddel; andere middelen tegen kanker of bestralingstherapie
   • Meer dan één medicijn voor bloeddrukcontrole
   • Therapeutische antistolling, inclusief systemisch gebruik van warfarine, heparine of heparine met laag molecuulgewicht in elke dosis
   • Aspirine en/of ibuprofen of andere NSAID's
   • Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door verschillende van de specifieke cytochroom-isovormen van P450 en geneesmiddelen die geneesmiddelen krijgen met een bekend risico op torsades de pointes
   • Proefpersonen die schildkliervervangende therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie geen stabiele vervangende dosis hebben gekregen.
4. Proefpersonen die een ongecontroleerde infectie hebben of ernstig niet genezen, zweren of botbreuken.
5. Bewijs van actieve bloeding, intratumorale bloeding of bloedingsdiathese, bloedspuwing of enig bewijs van gastro-intestinale bloeding.
6. Voorgeschiedenis (binnen 26 weken voorafgaand aan deelname aan de studie) van arteriële trombo-embolische voorvallen (waaronder TIA, CVA of MI), longembolie, DVT of andere veneuze trombo-embolische voorvallen.
7. Bewijs van tumorgerelateerde of andere trombus op het moment van inschrijving
8. Grote chirurgische ingreep, laparoscopische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 therapie. Open biopsie of kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de therapie. Fijne naaldaspiratie binnen 48 uur voorafgaand aan Dag 1 therapie.
9. Eerdere, gedocumenteerde overgevoeligheidsreacties op topotecan of pazopanib
10. Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek.
11. QTc > 450 msec op basislijn-ECG of voorgeschiedenis van familiair verlengd QTc-syndroom
12. Geschiedenis van inflammatoire longziekte secundair aan blootstelling aan mTOR of tyrosinekinaseremmers.