Фаза I исследования повышения дозы топотекана и пазопаниба у детей с рецидивирующими/резистентными солидными опухолями (TOPAZ)

ВКЛЮЧЕНИЕ:

1. Заболевание: Часть 1. Рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли с гистологическим подтверждением злокачественности. Пациенты с опухолями ЦНС не подходят. Части 2А и 2В — гистологическая проверка одной из следующих солидных опухолей: нейробластома или рабдомиосаркома.
2. Измеримое или оцениваемое заболевание
3. Неизвестная лечебная терапия или терапия, продлевающая выживаемость при приемлемом КЖ.
4. Статус производительности: Лански или Карновски ≥ 50%

5. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ОРГАНОВ Функция костного мозга

   • Периферический АЧН ≥ 1,5x109/л; Plt ≥ 100x109/л и Hgb ≥ 80 г/л (разрешено переливание эритроцитов) Функция почек
   • Измеренный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 m2, ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, который соответствует критериям, изложенным в протоколе.
   • Анализ мочи на белок отрицательный, соотношение белок мочи: креатинин ≤ 1, ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа < 1000 мг/дл
   • <Gr.1 аномалии K, Ca (подтверждается ионизированным Ca), Mg или Ph (разрешены добавки) Функция печени
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5xВГН для возраста
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN и SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Сывороточный альбумин ≥ 20 г/л Функция сердца
   • Адекватная систолическая функция желудочков (ФВ ЛЖ ≥ 27% или ФВ ЛЖ ≥ 50%)
   • QTc, измеренный по ЭКГ, должен быть < 450 мс.
   • Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда, тяжелой или нестабильной стенокардии, заболеваний периферических сосудов или семейного удлинения интервала QTc Артериальное давление
   • Артериальное давление ≤ 95-го процентиля для возраста, роста, пола И одного из:
   • Отсутствие текущей антигипертензивной терапии ИЛИ прием стабильных доз не более одного антигипертензивного препарата Функция ЦНС
   • Субъекты с известными судорогами в анамнезе должны иметь хорошо контролируемые судороги и не получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты. Функция коагуляции.
   • МНО ≤ 1,2 и АЧТВ ≤ 1,2xВГН

6. Предшествующая терапия

   • Миелосупрессивная химиотерапия не должна проводиться в течение 3 недель после включения в исследование (6 недель, если нитромочевина)
   • С момента завершения терапии фактором роста, поддерживающим количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, должно пройти не менее 7 дней. После приема пегфилграстима должно пройти не менее 14 дней.
   • Биологическое противоопухолевое средство (включая ИТК, блокирующее VEGF) не должно вводиться в течение 7 дней после включения в исследование.
   • С момента введения последней дозы должно пройти не менее 3 периодов полувыведения моноклонального антитела.
   • ≥ 2 недель должно пройти после местной паллиативной XRT (малый порт); > 13 недель после предшествующего облучения всего тела (ЧМТ), краниоспинальной рентгенографии или > 50% облучения таза; или > 6 недель, если другое существенное облучение костного мозга
   • ≥ 8 недель должно пройти после терапии MIBG нейробластомы
   • После аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток должно пройти не менее 60 дней без признаков РТПХ.
   • Не менее 28 дней после серьезной операции и раны должны быть заживлены. Не менее 7 дней после открытой и/или толстой биопсии.
7. Возможность принимать жидкие лекарства через рот

ИСКЛЮЧЕНИЕ:

1. Пациенты с опухолями ЦНС или известными метастазами в ЦНС
2. Беременность, кормление грудью или нежелание использовать эффективные средства контрацепции во время исследования

3. Субъекты, получающие в настоящее время:

   • Кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение 7 дней до этого.
   • Другой исследуемый препарат; другие противораковые агенты или лучевая терапия
   • Более одного лекарства для контроля артериального давления
   • Терапевтическая антикоагулянтная терапия, включая системное применение варфарина, гепарина или низкомолекулярного гепарина в любой дозе
   • Аспирин и/или ибупрофен, или другие НПВП
   • Наркотики, метаболизирующиеся через несколько специфических изоформ цитохрома Р450, и те, кто получает лекарства с известным риском развития пируэтной тахикардии.
   • Субъекты, которым требуется заместительная терапия щитовидной железы, не имеют права, если они не получали стабильную заместительную дозу в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.
4. Субъекты с неконтролируемой инфекцией или серьезными незаживающими язвами или переломами костей.
5. Признаки активного кровотечения, внутриопухолевого кровоизлияния или геморрагического диатеза, кровохарканье или любые признаки желудочно-кишечного кровотечения.
6. История (в течение 26 недель до включения в исследование) артериальных тромбоэмболических событий (включая TIA, CVA или MI), легочной эмболии, ТГВ или других венозных тромбоэмболических событий.
7. Доказательства опухолевого или другого тромба на момент включения
8. Обширная хирургическая процедура, лапароскопическая процедура или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до терапии в 1-й день. Открытая или пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня терапии. Тонкоигольная аспирация в течение 48 часов до терапии в 1-й день.
9. Ранее зарегистрированные реакции гиперчувствительности на топотекан или пазопаниб.
10. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней после включения в исследование.
11. QTc > 450 мс на исходной ЭКГ или семейный синдром удлиненного интервала QTc в анамнезе
12. История воспалительных заболеваний легких, вторичных по отношению к воздействию mTOR или ингибиторов тирозинкиназы.