Estudo de Escalonamento de Dose de Fase I de Topotecano e Pazopanibe em Crianças com Tumores Sólidos Recorrentes/Refratários (TOPAZ)

INCLUSÃO:

1. Doença: Parte 1-Tumores sólidos recidivantes ou refratários com verificação histológica de malignidade. Pacientes com tumores do SNC não são elegíveis. Partes 2A e 2B - verificação histológica de um dos seguintes tumores sólidos: Neuroblastoma ou Rabdomiossarcoma
2. Doença mensurável ou avaliável
3. Nenhuma terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
4. Status de desempenho: Lansky ou Karnofsky ≥ 50%

5. CRITÉRIOS DE FUNÇÃO DOS ÓRGÃOS Função da Medula Óssea

   • CAN periférica ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L e Hgb ≥ 80 g/L (transfusão de hemácias permitida) Função renal
   • Depuração de creatinina medida ou radioisótopo GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, OU uma creatinina sérica com base na idade/sexo que atenda aos critérios descritos no protocolo
   • Urinálise negativa para proteína, razão proteína:creatinina na urina ≤ 1, OU proteína na urina de 24 horas < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 anormalidades de K, Ca (confirmado por Ca ionizado), Mg ou Ph (suplementação permitida) Função hepática
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5xULN para a idade
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN e SGOT (AST) ≤ 2,5 x LSN
   • Albumina sérica ≥ 20 g/L Função Cardíaca
   • Função ventricular sistólica adequada (LVSF≥ 27% ou LVEF ≥ 50%)
   • O QTc medido pelo ECG deve ser < 450 mseg.
   • Sem história de infarto do miocárdio, angina grave ou instável, doença vascular periférica ou prolongamento familiar do intervalo QTc Pressão arterial
   • Pressão arterial ≤ percentil 95 para idade, altura, sexo E um dos seguintes:
   • Nenhuma terapia anti-hipertensiva atual, OU em doses estáveis ​​de não mais de um medicamento anti-hipertensivo Função do SNC
   • Indivíduos com história conhecida de convulsões devem ter convulsões bem controladas e não devem receber anticonvulsivantes indutores de enzimas Função de Coagulação
   • INR ≤ 1,2 e PTT ≤ 1,2xULN

6. Terapia Prévia

   • A quimioterapia mielossupressora não deve ter sido administrada dentro de 3 semanas após a inscrição no estudo (6 semanas se nitrosouréia)
   • Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento que suporte o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim.
   • Agente antineoplásico biológico (incluindo TKI bloqueador de VEGF) não deve ter sido administrado dentro de 7 dias após a inscrição no estudo
   • Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo monoclonal devem ter decorrido desde a última dose administrada
   • ≥ 2 semanas devem ter se passado desde a XRT paliativa local (pequena porta); > 13 semanas desde irradiação total do corpo (TCE) anterior, XRT cranioespinal ou > 50% de radiação da pelve; ou > 6 semanas se outra irradiação substancial da medula óssea
   • ≥ 8 semanas devem ter se passado desde a terapia com MIBG para neuroblastoma
   • Pelo menos 60 dias devem ter transcorrido desde o transplante autólogo ou alogênico de células-tronco sem sinais de GVHD.
   • Pelo menos 28 dias após a cirurgia de grande porte e as feridas devem estar cicatrizadas. Pelo menos 7 dias a partir da biópsia aberta e/ou core.
7. Capacidade de tomar medicação líquida por via oral

EXCLUSÃO:

1. Pacientes com tumores do SNC ou metástases do SNC conhecidas
2. Gravidez, amamentação ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo

3. Sujeitos recebendo atualmente:

   • Corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por 7 dias antes
   • Outra droga experimental; outros agentes anticancerígenos ou radioterapia
   • Mais de um medicamento para controle da pressão arterial
   • Anticoagulação terapêutica, incluindo uso sistêmico de varfarina, heparina ou heparina de baixo peso molecular em qualquer dose
   • Aspirina e/ou ibuprofeno ou outros AINEs
   • Medicamentos metabolizados através de várias isoformas específicas do citocromo P450 e aqueles que recebem medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes
   • Indivíduos que necessitam de terapia de reposição da tireoide não são elegíveis se não tiverem recebido uma dose de reposição estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.
4. Indivíduos que têm uma infecção descontrolada ou grave falha na cicatrização, úlcera ou fratura óssea.
5. Evidência de sangramento ativo, hemorragia intratumoral ou diátese hemorrágica, hemoptise ou qualquer evidência de hemorragia GI.
6. Histórico (dentro de 26 semanas antes da inscrição no estudo) de eventos tromboembólicos arteriais (incluindo AIT, AVC ou IM), embolia pulmonar, TVP ou outro evento tromboembólico venoso.
7. Evidência de trombo relacionado a tumor ou outro no momento da inscrição
8. Grande procedimento cirúrgico, procedimento laparoscópico ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da terapia do Dia 1. Biópsia aberta ou core dentro de 7 dias antes do Dia 1 da terapia. Aspiração com agulha fina dentro de 48 horas antes da terapia do Dia 1.
9. Reações de hipersensibilidade documentadas anteriores a topotecano ou pazopanib
10. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
11. QTc > 450 mseg no ECG inicial ou história de síndrome do QTc prolongado familiar
12. História de doença pulmonar inflamatória secundária à exposição a mTOR ou inibidores de tirosina quinase.