Fase I doseeskaleringsstudie av topotekan og pazopanib hos barn med tilbakevendende/refraktære solide svulster (TOPAZ)

INKLUSJON:

1. Sykdom: Del 1 - Tilbakefallende eller refraktære solide svulster med histologisk verifisering av malignitet. Pasienter med CNS-svulster er ikke kvalifisert. Del 2A og 2B - histologisk verifisering av en av følgende solide svulster: Neuroblastom eller Rhabdomyosarkom
2. Målbar eller evaluerbar sykdom
3. Ingen kjent kurativ terapi, eller terapi som har vist seg å forlenge overlevelsen med en akseptabel QOL
4. Ytelsesstatus: Lansky eller Karnofsky ≥ 50 %

5. ORGANFUNKSJONSKRITERIER Benmargsfunksjon

   • Perifer ANC ≥ 1,5x109/L; Plt ≥ 100x109/L og Hgb ≥ 80 g/L (RBC-transfusjon tillatt) Nyrefunksjon
   • Målt kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, ELLER et serumkreatinin basert på alder/kjønn som oppfyller kriteriene skissert i protokollen
   • Urinalyse negativ for protein, urinprotein:kreatinin-forhold på ≤ 1, ELLER et 24-timers urinprotein < 1000 mg/dL
   • <Gr.1 abnormiteter av K, Ca (bekreftet av ionisert Ca),Mg eller Ph (tilskudd tillatt) Leverfunksjon
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5xULN for alder
   • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN og SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Serumalbumin ≥ 20 g/L Hjertefunksjon
   • Tilstrekkelig systolisk ventrikkelfunksjon (LVSF≥ 27 % eller LVEF ≥ 50 %)
   • QTc målt med EKG må være < 450 msek.
   • Ingen historie med MI, alvorlig eller ustabil angina, perifer vaskulær sykdom eller familiær QTc-forlengelse Blodtrykk
   • Blodtrykk ≤ 95. persentil for alder, høyde, kjønn OG en av:
   • Ingen nåværende antihypertensiv terapi, ELLER på stabile doser av ikke mer enn én antihypertensiv medisin CNS-funksjon
   • Personer med kjent anfallshistorie må ha godt kontrollerte anfall og ikke motta enzyminduserende anti-konvulsiva Koagulasjonsfunksjon
   • INR ≤ 1,2 og PTT ≤ 1,2xULN

6. Tidligere terapi

   • Myelosuppressiv cellegift må ikke ha blitt gitt innen 3 uker etter studieregistrering (6 uker hvis nitrosourea)
   • Minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med en vekstfaktor som støtter antall eller funksjon av blodplater eller hvite celler. Det må ha gått minst 14 dager etter at du har fått pegfilgrastim.
   • Biologisk antineoplastisk middel (inkludert VEGF-blokkerende TKI) må ikke ha blitt administrert innen 7 dager etter studieregistrering
   • Minst 3 halveringstider av det monoklonale antistoffet må ha gått siden siste administrerte dose
   • ≥ 2 uker må ha gått siden lokal palliativ XRT (liten port); > 13 uker siden forrige totalkroppsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller > 50 % stråling av bekkenet; eller > 6 uker hvis annen betydelig benmargsstråling
   • ≥ 8 uker må ha gått siden MIBG-behandling for nevroblastom
   • Minst 60 dager må ha gått fra autolog eller allogen stamcelletransplantasjon uten tegn til GVHD.
   • Minst 28 dager fra større operasjon og sår skal leges. Minst 7 dager fra åpen og/eller kjernebiopsi.
7. Evne til å ta flytende medisiner gjennom munnen

UTELUKKELSE:

1. Pasienter med CNS-svulster eller kjente CNS-metastaser
2. Graviditet, amming eller manglende vilje til å bruke effektiv prevensjon under studien

3. Emner som for øyeblikket mottar:

   • Kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose kortikosteroid i 7 dager før
   • Et annet undersøkelsesmiddel; andre anti-kreftmidler eller strålebehandling
   • Mer enn ett medikament for blodtrykkskontroll
   • Terapeutisk antikoagulasjon, inkludert systemisk bruk av warfarin, heparin eller lavmolekylært heparin i alle doser
   • Aspirin og/eller ibuprofen eller andre NSAIDs
   • Legemidler metabolisert gjennom flere av de spesifikke P450 cytokrom isoformene og de som får legemidler med kjent risiko for torsades de pointes
   • Forsøkspersoner som trenger skjoldbruskkjertelerstatningsterapi er ikke kvalifisert hvis de ikke har fått en stabil erstatningsdose i minst 4 uker før studieregistrering.
4. Personer som har en ukontrollert infeksjon eller alvorlig ikke-helbredelse vil, sår eller benbrudd.
5. Bevis på aktiv blødning, intratumoral blødning eller blødende diatese, hemoptyse eller tegn på GI-blødning.
6. Anamnese (innen 26 uker før studieregistrering) av arterielle tromboemboliske hendelser (inkludert TIA, CVA eller MI), lungeemboli, DVT eller annen venøs tromboembolisk hendelse.
7. Bevis på tumorrelatert eller annen trombe ved registreringstidspunktet
8. Større kirurgisk prosedyre, laparoskopisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling. Åpen biopsi eller kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1 av behandlingen. Finnål aspirer innen 48 timer før dag 1-behandling.
9. Tidligere dokumenterte overfølsomhetsreaksjoner mot topotekan eller pazopanib
10. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager etter studieregistrering.
11. QTc > 450 msek på baseline EKG eller historie med familiært forlenget QTc-syndrom
12. Anamnese med inflammatorisk lungesykdom sekundært til eksponering for mTOR eller tyrosinkinasehemmere.