RADVAX : un essai stratifié de phase I sur le pembrolizumab associé à une radiothérapie hypofractionnée chez des patients atteints de cancers avancés et métastatiques

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic de cancer confirmé histologiquement selon les spécifications de la cohorte
• Cancer de stade IV selon les critères de stadification de l'AJCC (sauf pour la cohorte du cancer du pancréas)
• Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique pour la cohorte du cancer du pancréas

• Progression de la maladie pendant le traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour les patients atteints de mélanome et de NSCLC. Pour ce groupe, les patients doivent répondre aux critères suivants :

  1. A reçu au moins 2 doses d'un traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1
  2. Avait une maladie évolutive documentée radiologiquement selon les critères RECIST v1.1.
• Progression ou maladie réfractaire à au moins un schéma thérapeutique pour la maladie métastatique dans les cohortes de cancer du sein et du pancréas
• Présence d'une lésion index > 1 cm justiciable d'une radiothérapie hypofractionnée
• Les patients atteints d'un cancer métastatique doivent avoir au moins une lésion située en dehors du champ de rayonnement mesurant plus d'un cm et pouvant être suivie par RECIST 1.1. Cette lésion, si elle est proche de la lésion irradiée, ne doit pas recevoir plus de 10 % de la dose prescrite à la lésion cible.
• Avoir fourni des tissus provenant d'un échantillon de tissu d'archives ou d'une biopsie par carotte ou par excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
• Capacité à tolérer une radiothérapie hypofractionnée (p. allongez-vous à plat et maintenez la position)
• Démontrer une fonction organique adéquate, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.

• Fonction organique adéquate Valeurs de laboratoire Valeur de laboratoire du système Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL Plaquettes ≥ 100 000 / mcL Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L Rénal Créatinine sérique OU Mesurée ou calculéea Clairance de la créatinine (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl)

  • 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU

    ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle Foie Bilirubine sérique totale

  • 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT)
  • 2,5 X LSN OU
  • 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion

• Le sujet doit être exclu de la participation à l'essai si le sujet :
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Les stéroïdes systémiques administrés spécifiquement comme prémédication pour la perfusion de chimiothérapie ou la radiothérapie sont autorisés.
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
• Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
• Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Antécédents de radiothérapie antérieurs qui empêchent l'administration d'une radiothérapie hypofractionnée
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.