RADVAX: стратифицированное исследование фазы I пембролизумаба с гипофракционированной лучевой терапией у пациентов с распространенным и метастатическим раком

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть в возрасте 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Гистологически подтвержденный диагноз рака в соответствии со спецификациями когорты
• Рак IV стадии по критериям стадирования AJCC (за исключением когорты рака поджелудочной железы)
• Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы для когорты рака поджелудочной железы

• Прогрессирование заболевания во время терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 у пациентов с меланомой и НМРЛ. Для этой группы пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  1. Получил как минимум 2 дозы анти-PD1 или анти-PD-L1 терапии
  2. Прогрессирующее заболевание, подтвержденное рентгенологически по критериям RECIST v1.1.
• Прогрессирование или рефрактерность заболевания по крайней мере к одному режиму терапии метастатического заболевания в когортах рака молочной железы и поджелудочной железы
• Наличие индексного поражения > 1 см, поддающегося гипофракционированной лучевой терапии
• У пациентов с метастатическим раком должно быть по крайней мере одно поражение, которое находится за пределами поля облучения и имеет размеры более одного сантиметра, которое может сопровождаться RECIST 1.1. Это поражение, если оно близко к облучаемому поражению, должно получить не более 10% дозы, предписанной целевому поражению.
• Предоставили ткань из архивного образца ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Способность переносить гипофракционированную лучевую терапию (например, лечь ровно и удерживать положение)
• Демонстрация адекватной функции органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

• Адекватная функция органов Лабораторные показатели Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л Почечный креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может используется вместо креатинина или CrCl)

  • 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

    ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения Общий билирубин в сыворотке печени

  • 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT)
  • 2,5 х ВГН ИЛИ
  • 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

• Субъект должен быть исключен из участия в исследовании, если субъект:
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Разрешены системные стероиды, вводимые специально в качестве премедикации перед инфузионной химиотерапией или лучевой терапией.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
• Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
• Предшествующая лучевая терапия в анамнезе, препятствующая проведению гипофракционированной лучевой терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.