Doses croissantes multiples de PF-04958242 chez des sujets atteints de schizophrénie stable (MAD)

EXPÉRIMENTAL: PF-04958242 0,25mg

Tous les participants qui ont reçu PF-04958242 0,25 milligramme (mg) deux fois par jour (BID) pendant 14 jours consécutifs, la dernière dose ayant eu lieu le matin du jour 14.

Médicament: PF-04958242

Administré comme spécifié dans le bras de traitement

EXPÉRIMENTAL: PF-04958242 0,475 mg

Tous les participants qui ont reçu le PF-04958242 0,475 mg BID pendant 14 jours consécutifs, la dernière dose ayant eu lieu le matin du jour 14.

Médicament: PF-04958242

Administré comme spécifié dans le bras de traitement

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo correspondant

Tous les participants qui ont reçu le placebo BID pendant 14 jours consécutifs, la dernière dose ayant eu lieu le matin du jour 14.

Médicament: Placebo

Administré comme spécifié dans le bras de traitement

Nombre de participants ayant répondu positivement à l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS)

Le C-SSRS (mappé sur l'algorithme d'évaluation du suicide de Columbia Classification [C-CASA]) est une échelle d'évaluation basée sur des entretiens pour évaluer systématiquement les idées suicidaires et les comportements suicidaires. Le C-SSRS a évalué si le participant a vécu ce qui suit : suicide réussi (1), tentative de suicide (2) (réponse « Oui » à « tentative réelle »), actes préparatoires à un comportement suicidaire imminent (3) (« Oui » sur « préparation ou comportement »), idéation suicidaire (4) (« Oui » sur « souhaite être mort », « pensées suicidaires actives non spécifiques », « idéation suicidaire active avec des méthodes sans intention d'agir ou une certaine intention d'agir, sans plan ou avec un plan et une intention spécifiques), tout comportement ou idée suicidaire, comportement d'automutilation (7) ("Oui" sur "Le participant a-t-il adopté un comportement d'automutilation non suicidaire").

Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) (dose unique)

Cmax (état stable)

La Cmax à l'état d'équilibre pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 a été présentée.

Temps pour Cmax (Tmax) (dose unique)

Tmax (état stable)

L'état d'équilibre Tmax pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 a été présenté.

Aire sous le profil concentration-temps Du temps 0 au temps Tau (τ), l'intervalle de dosage, où τ = 12 heures (ASCτ) (dose unique)

AUCτ (état stable)

L'ASCτ à l'état d'équilibre pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 a été présentée.

Clairance orale apparente (CL/F) (état d'équilibre)

La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La clairance obtenue après administration orale (clairance orale apparente) est influencée par la fraction de la dose absorbée. La clairance a été estimée à partir de la modélisation pharmacocinétique de population. La clairance d'un médicament est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée du sang. L'état d'équilibre CL/F pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 ont été présentés.

Volume de distribution apparent (Vz/F) (état stable)

Le volume de distribution est défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament. Le volume de distribution apparent après dose orale (Vz/F) est influencé par la fraction absorbée. L'état d'équilibre Vz/F pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 a été présenté.

Demi-vie terminale (t1/2) (état stable)

La demi-vie terminale est le temps mesuré pour que la concentration plasmatique diminue de moitié. t1/2 état d'équilibre pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 ont été présentés.

Rapport d'accumulation observé (Rac) (état stable)

Le rapport d'accumulation a été calculé comme suit : Rac obtenu à partir de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) à partir du temps 0-t (jour X) divisé par l'AUC à partir du temps 0-t (jour 1). État d'équilibre de Rac pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 (c.-à-d. X = 14) ont été présentés.

Rapport d'accumulation observé pour Cmax (Rac, Cmax) (état stable)

Le rapport d'accumulation basé sur la Cmax a été calculé comme suit : Rac,Cmax = Cmax à l'état d'équilibre (ss) divisé par la Cmax à la première dose. Rac, Cmax à l'état d'équilibre pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 ont été présentés.

Rapport crête à creux à l'état stable (PTR)

Le PTR a été calculé en tant que Cmax divisé par Cmin (c'est-à-dire la concentration la plus faible observée pendant l'intervalle de dosage). L'état d'équilibre du PTR pour le groupe PF-04958242 0,25 mg et le groupe PF-04958242 0,475 mg au jour 14 a été présenté.

Nombre de participants avec des mesures de laboratoire clinique anormales

Les paramètres de laboratoire suivants ont été signalés : hématologie (hémoglobine, hématocrite, nombre de globules rouges [RBC], volume corpusculaire moyen [MCV], hémoglobine corpusculaire moyenne [MCH], concentration corpusculaire moyenne d'hémoglobine [MCHC], numération plaquettaire, globules blancs [ nombre de globules blancs], neutrophiles totaux, éosinophiles, monocytes, basophiles, lymphocytes) ; chimie du sang (azote uréique du sang [BUN], créatinine, glucose, calcium, sodium, potassium, chlorure, bicarbonate total, aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT], bilirubine totale, phosphatase alcaline, phosphore, cholestérol, lipoprotéines de haute densité (HDL), lipoprotéines de basse densité (LDL), bicarbonate, acide urique, albumine et protéines totales) ; analyse d'urine (couleur, apparence, gravité spécifique, pH, glucose, protéines, sang, cétones, nitrites, estérase leucocytaire et microscopie); d'autres (hormone folliculo-stimulante [FSH] et dépistage de drogues dans l'urine).

Nombre de participants dont les données sur les signes vitaux répondent aux critères de préoccupation clinique potentielle

L'évaluation des signes vitaux comprenait le pouls et la tension artérielle. Les critères pour les valeurs des signes vitaux répondant aux préoccupations cliniques potentielles comprenaient : pouls en décubitus dorsal/assis inférieur à (<) 40 ou supérieur à (>) 120 battements par minute (bpm), pouls en position debout <40 ou >140 bpm ; tension artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à (>=) 30 millimètres de mercure (mm Hg) changement par rapport à la ligne de base dans la même posture ou PAS < 90 mm Hg, pression artérielle diastolique (PAD) > = 20 mm Hg changement par rapport à la ligne de base dans la même posture ou DBP <50 mm Hg. IFB = augmentation par rapport à la ligne de base ; DFB = diminution par rapport à la ligne de base.

Nombre de participants dont les données d'électrocardiogramme répondent aux critères de préoccupation clinique potentielle

Les paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) comprenaient le début de l'onde P jusqu'au début de l'intervalle du complexe QRS (PR), le temps écoulé entre l'onde Q de l'ECG et la fin de l'onde S correspondant à l'intervalle de dépolarisation ventriculaire (QRS) et QTc en utilisant la formule de Fridericia ( QTcF). Les critères de modification de l'ECG répondant aux préoccupations cliniques potentielles comprenaient : intervalle PR> = 300 millisecondes (msec) ou augmentation> = 25% lorsque la ligne de base est> 200 msec et> = augmentation de 50% lorsque la ligne de base est inférieure ou égale à (=<) 200 msec ; Intervalle QRS >=140 msec ou >=50% d'augmentation par rapport à la ligne de base (IFB) ; et et QTcF >=450 à <480, 480 à <500 et >=500 msec. Le nombre de participants présentant des résultats ECG potentiellement significatifs sur le plan clinique à chaque visite a été signalé.

Nombre de participants présentant des anomalies à l'examen neurologique

L'examen neurologique approfondi, effectué par un neurologue certifié, comprenait l'observation des tremblements cérébelleux (intentionnels) et des tremblements non cérébelleux (par exemple, au repos ou positionnels), des doigts, du nez, du talon, du tibia, de Romberg, de la marche en tandem, de la position et du regard. nystagmus évoqué, réflexes, force musculaire, nerfs crâniens, fonction sensorielle des membres supérieurs et inférieurs. Le bref examen neurologique comprenait une évaluation de la fonction motrice et sensorielle, des nerfs crâniens, des réflexes, des tremblements non cérébelleux (p. ex., au repos ou de position) et de la fonction cérébelleuse. L'évaluation de la fonction cérébelleuse a été complétée par l'échelle d'évaluation et d'évaluation de l'ataxie (SARA).

Nombre de participants présentant des anomalies à l'examen physique

Un examen physique complet comprenait des examens de la tête, des oreilles, des yeux, du nez, de la bouche, de la peau, du cœur et des poumons, des ganglions lymphatiques, des systèmes gastro-intestinal, musculo-squelettique et neurologique. Le bref examen physique s'est concentré sur l'apparence générale, les systèmes respiratoire et cardiovasculaire, ainsi que sur les symptômes signalés par les participants.

Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)

Un EI était tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude. Les événements apparus sous traitement sont des événements entre la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 28 jours après la dernière dose qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement. Les EI comprenaient à la fois les EIG et les non-EIG.