Mehrere aufsteigende Dosen von PF-04958242 bei Patienten mit stabiler Schizophrenie (MAD)

EXPERIMENTAL: PF-04958242 0,25 mg

Alle Teilnehmer, die PF-04958242 0,25 Milligramm (mg) zweimal täglich (BID) an 14 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten, wobei die letzte Dosis morgens am 14. Tag erfolgte.

Arzneimittel: PF-04958242

Wird wie im Behandlungsarm angegeben verabreicht

EXPERIMENTAL: PF-04958242 0,475 mg

Alle Teilnehmer, die PF-04958242 0,475 mg zweimal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten, wobei die letzte Dosis morgens an Tag 14 erfolgte.

Arzneimittel: PF-04958242

Wird wie im Behandlungsarm angegeben verabreicht

PLACEBO_COMPARATOR: Passendes Placebo

Alle Teilnehmer, die Placebo BID an 14 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten, wobei die letzte Dosis morgens an Tag 14 verabreicht wurde.

Arzneimittel: Placebo

Wird wie im Behandlungsarm angegeben verabreicht

Anzahl der Teilnehmer mit positiver Reaktion auf die Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)

Die C-SSRS (abgebildet auf Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment [C-CASA]) ist eine interviewbasierte Bewertungsskala zur systematischen Bewertung von Suizidgedanken und Suizidverhalten. C-SSRS bewertete, ob der Teilnehmer Folgendes erlebt hat: vollendeter Suizid (1), Suizidversuch (2) (Antwort „Ja“ bei „tatsächlicher Versuch“), vorbereitende Handlungen für ein bevorstehendes suizidales Verhalten (3) („Ja“ bei „vorbereitend Handlungen oder Verhalten"), Suizidgedanken (4) ("Ja" zu "Totwunsch", "unspezifische aktive Suizidgedanken", "aktive Suizidgedanken mit Methoden ohne Handlungsabsicht oder gewisser Handlungsabsicht, ohne konkrete Plan oder mit spezifischem Plan und Absicht), jedwedes suizidales Verhalten oder Suizidgedanken, selbstverletzendes Verhalten (7) („Ja“ zu „Hat der Teilnehmer nicht suizidales selbstverletzendes Verhalten begangen“).

Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) (Einzeldosis)

Cmax (Dauerzustand)

Cmax Steady State für die PF-04958242 0,25 mg-Gruppe und die PF-04958242 0,475 mg-Gruppe an Tag 14 wurden angegeben.

Zeit für Cmax (Tmax) (Einzeldosis)

Tmax (Dauerzustand)

Tmax Steady State für die PF-04958242 0,25 mg-Gruppe und die PF-04958242 0,475 mg-Gruppe an Tag 14 wurden vorgestellt.

Bereich unter dem Konzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt Tau (τ), dem Dosierungsintervall, wobei τ = 12 Stunden (AUCτ) (Einzeldosis)

AUCτ (Steady State)

AUCτ im Steady-State für die PF-04958242-Gruppe mit 0,25 mg und die PF-04958242-Gruppe mit 0,475 mg an Tag 14 wurden angegeben.

Scheinbare orale Clearance (CL/F) (Steady State)

Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. Die nach oraler Gabe erhaltene Clearance (scheinbare orale Clearance) wird durch den Anteil der absorbierten Dosis beeinflusst. Die Clearance wurde anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzt. Die Arzneimittelclearance ist ein quantitatives Maß für die Geschwindigkeit, mit der eine Arzneimittelsubstanz aus dem Blut entfernt wird. CL/F-Steady-State für die PF-04958242-0,25-mg-Gruppe und die PF-04958242-0,475-mg-Gruppe an Tag 14 wurden vorgestellt.

Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) (Steady State)

Das Verteilungsvolumen ist definiert als das theoretische Volumen, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen. Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe (Vz/F) wird durch die resorbierte Fraktion beeinflusst. Vz/F Steady State für die PF-04958242 0,25 mg-Gruppe und die PF-04958242 0,475 mg-Gruppe an Tag 14 wurden vorgestellt.

Terminale Halbwertszeit (t1/2) (Steady State)

Die terminale Halbwertszeit ist die Zeit, die gemessen wird, bis die Plasmakonzentration um die Hälfte abgefallen ist. t1/2 Steady State für die PF-04958242-0,25-mg-Gruppe und die PF-04958242-0,475-mg-Gruppe an Tag 14 wurden angegeben.

Beobachtetes Akkumulationsverhältnis (Rac) (Steady State)

Das Akkumulationsverhältnis wurde berechnet als Rac, erhalten aus der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) vom Zeitpunkt 0-t (Tag X), dividiert durch die AUC vom Zeitpunkt 0-t (Tag 1). Rac Steady State für die Gruppe mit PF-04958242 0,25 mg und die Gruppe mit PF-04958242 0,475 mg an Tag 14 (d. h. X = 14) wurden präsentiert.

Beobachtetes Akkumulationsverhältnis für Cmax (Rac, Cmax) (Steady State)

Das Akkumulationsverhältnis basierend auf Cmax wurde wie folgt berechnet: Rac,Cmax = Cmax im Steady State (ss) dividiert durch Cmax bei der ersten Dosis. Rac, Cmax Steady State für die PF-04958242 0,25 mg-Gruppe und die PF-04958242 0,475 mg-Gruppe an Tag 14 wurden vorgestellt.

Peak-to-Trough-Verhältnis im Steady State (PTR)

PTR wurde als Cmax geteilt durch Cmin berechnet (das ist definiert als die niedrigste Konzentration, die während des Dosierungsintervalls beobachtet wurde). PTR Steady State für die PF-04958242 0,25 mg-Gruppe und die PF-04958242 0,475 mg-Gruppe an Tag 14 wurden vorgestellt.

Anzahl der Teilnehmer mit anormalen klinischen Labormessungen

Die folgenden Laborparameter wurden berichtet: Hämatologie (Hämoglobin, Hämatokrit, Anzahl der roten Blutkörperchen [RBC], mittleres korpuskuläres Volumen [MCV], mittleres korpuskuläres Hämoglobin [MCH], mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration [MCHC], Thrombozytenzahl, weiße Blutkörperchen [ WBC]-Zählung, Gesamtzahl der Neutrophilen, Eosinophilen, Monozyten, Basophilen, Lymphozyten); Blutchemie (Blut-Harnstoff-Stickstoff [BUN], Kreatinin, Glucose, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid, Gesamtbicarbonat, Aspartataminotransferase [AST], Alaninaminotransferase [ALT], Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase, Phosphor, Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Bicarbonat, Harnsäure, Albumin und Gesamtprotein); Urinanalyse (Farbe, Aussehen, spezifisches Gewicht, pH-Wert, Glukose, Protein, Blut, Ketone, Nitrite, Leukozytenesterase und Mikroskopie); andere (follikelstimulierendes Hormon [FSH] und Drogenscreening im Urin).

Anzahl der Teilnehmer mit Vitalfunktionsdaten, die die Kriterien potenzieller klinischer Bedenken erfüllen

Die Bewertung der Vitalfunktionen umfasste Pulsfrequenz und Blutdruck. Zu den Kriterien für Vitalzeichenwerte, die potenzielle klinische Bedenken erfüllen, gehörten: Pulsfrequenz im Liegen/Sitzen von weniger als (<) 40 oder mehr als (>) 120 Schlägen pro Minute (bpm), Pulsfrequenz im Stehen < 40 oder > 140 bpm; systolischer Blutdruck (SBP) größer oder gleich (>=) 30 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) Änderung gegenüber dem Ausgangswert in derselben Haltung oder SBP < 90 mm Hg, diastolischer Blutdruck (DBP) > = 20 mm Hg Änderung gegenüber dem Ausgangswert in gleicher Haltung oder DBP <50 mm Hg. IFB = Anstieg gegenüber dem Ausgangswert; DFB = Abnahme gegenüber dem Ausgangswert.

Anzahl der Teilnehmer mit Elektrokardiogrammdaten, die die Kriterien potenzieller klinischer Bedenken erfüllen

Die Parameter des Elektrokardiogramms (EKG) umfassten den Beginn der P-Welle bis zum Beginn des Intervalls des QRS-Komplexes (PR), die Zeit von der EKG-Q-Welle bis zum Ende der S-Welle, die dem Intervall der Ventrikeldepolarisation (QRS) entspricht, und QTc unter Verwendung der Formel von Fridericia ( QTcF). Zu den Kriterien für EKG-Veränderungen, die potenziell klinisch besorgniserregend sind, gehörten: PR-Intervall >=300 Millisekunden (ms) oder >=25 % Anstieg, wenn der Ausgangswert >200 ms beträgt, und >=50 % Anstieg, wenn der Ausgangswert kleiner oder gleich (=<)200 ist ms; QRS-Intervall >=140 ms oder >=50 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (IFB); und und QTcF >=450 bis <480, 480 bis <500 und >=500 ms. Die Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch signifikanten EKG-Befunden bei jedem Besuch wurde gemeldet.

Anzahl der Teilnehmer mit Auffälligkeiten bei der neurologischen Untersuchung

Die erweiterte neurologische Untersuchung, die von einem staatlich geprüften Neurologen durchgeführt wurde, umfasste die Beobachtung von zerebellärem (Intentions-)Tremor und nicht-zerebellärem Tremor (z. B. in Ruhe oder in Position), Finger, Nase, Ferse, Schienbein, Romberg, Tandemgehen, Position und Blick evozierter Nystagmus, Reflexe, Muskelkraft, Hirnnerven, Sensibilität der oberen und unteren Extremitäten. Die kurze neurologische Untersuchung umfasste eine Beurteilung der motorischen und sensorischen Funktion, der Hirnnerven, der Reflexe, des nicht-zerebellären Tremors (z. B. in Ruhe oder in Position) und der Kleinhirnfunktion. Die Beurteilung der Kleinhirnfunktion wurde durch die Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA) ergänzt.

Anzahl der Teilnehmer mit Auffälligkeiten bei der körperlichen Untersuchung

Eine vollständige körperliche Untersuchung umfasste Kopf, Ohren, Augen, Nase, Mund, Haut, Herz- und Lungenuntersuchungen, Lymphknoten, Magen-Darm-, Muskel-Skelett- und neurologische Systeme. Die kurze körperliche Untersuchung konzentrierte sich auf das allgemeine Erscheinungsbild, das Atmungs- und Herz-Kreislauf-System sowie auf die von den Teilnehmern gemeldeten Symptome.

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs)

Ein UE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament erhielt. Behandlungsbedingt sind Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis, die vor der Behandlung ausblieben oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerten. UEs umfassten sowohl SUEs als auch Nicht-SUEs.