Многократные восходящие дозы PF-04958242 у субъектов со стабильной шизофренией (MAD)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: ПФ-04958242 0,25 мг

Все участники, получавшие PF-04958242 по 0,25 миллиграмма (мг) два раза в день (дважды в сутки) в течение 14 дней подряд, при этом последняя доза принималась утром на 14-й день.

Лекарство: ПФ-04958242

Вводят, как указано в лечебной группе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: ПФ-04958242 0,475 мг

Все участники, получавшие PF-04958242 по 0,475 мг два раза в день в течение 14 дней подряд, при этом последняя доза принималась утром на 14-й день.

Лекарство: ПФ-04958242

Вводят, как указано в лечебной группе

PLACEBO_COMPARATOR: Соответствующее плацебо

Все участники, получавшие плацебо два раза в день в течение 14 дней подряд, при этом последняя доза принималась утром на 14-й день.

Лекарство: Плацебо

Вводят, как указано в лечебной группе

Количество участников с положительным ответом на Колумбийскую шкалу оценки тяжести самоубийства (C-SSRS)

C-SSRS (сопоставленный с Колумбийским классификационным алгоритмом оценки суицида [C-CASA]) представляет собой рейтинговую шкалу, основанную на опросе, для систематической оценки суицидальных мыслей и суицидального поведения. C-SSRS оценивал, испытал ли участник следующее: завершенный суицид (1), суицидальную попытку (2) (ответ «Да» на «фактическая попытка»), действия по подготовке к неминуемому суицидальному поведению (3) («Да» на «подготовительные действия»). акты или поведение»), суицидальные мысли (4) («Да» на «желание умереть», «неспецифические активные суицидальные мысли», «активные суицидальные мысли с методами без намерения действовать или какое-то намерение действовать, без конкретного план или с конкретным планом и намерением), любое суицидальное поведение или мысли, самоповреждающее поведение (7) («Да» в вопросе «Участвовал ли участник в несуицидальном самоповреждающем поведении»).

Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) (однократная доза)

Cmax (устойчивое состояние)

Стационарное состояние Cmax для группы 0,25 мг PF-04958242 и группы 0,475 мг PF-04958242 на 14-й день было представлено.

Время для Cmax (Tmax) (разовая доза)

Tmax (Установившееся состояние)

Было представлено равновесное состояние Tmax для группы 0,25 мг PF-04958242 и группы 0,475 мг PF-04958242 на 14-й день.

Площадь под профилем концентрация-время от времени 0 до времени Тау (τ), интервал дозирования, где τ = 12 часов (AUCτ) (однократная доза)

AUCτ (Установившееся состояние)

Было представлено устойчивое состояние AUCτ для группы PF-04958242 0,25 мг и группы PF-04958242 0,475 мг на 14-й день.

Кажущийся оральный клиренс (CL/F) (устойчивое состояние)

Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. Клиренс после приема внутрь (очевидный пероральный клиренс) зависит от доли абсорбированной дозы. Клиренс оценивали на основе популяционного фармакокинетического моделирования. Клиренс лекарственного средства является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество удаляется из крови. Стабильное состояние CL/F для группы 0,25 мг PF-04958242 и группы 0,475 мг PF-04958242 на 14-й день было представлено.

Кажущийся объем распределения (Vz/F) (устойчивое состояние)

Объем распределения определяется как теоретический объем, в котором общее количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Кажущийся объем распределения после приема внутрь (Vz/F) зависит от абсорбированной фракции. Стабильное состояние Vz/F для группы 0,25 мг PF-04958242 и группы 0,475 мг PF-04958242 на 14-й день было представлено.

Терминальный период полураспада (t1/2) (устойчивое состояние)

Терминальный период полувыведения – это время, измеряемое для снижения концентрации в плазме наполовину. Было представлено устойчивое состояние t1/2 для группы PF-04958242 0,25 мг и группы PF-04958242 0,475 мг на 14-й день.

Наблюдаемый коэффициент накопления (Rac) (устойчивое состояние)

Коэффициент накопления рассчитывали как отношение Rac, полученное из площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) с момента времени 0-t (день X), деленное на AUC с момента времени 0-t (день 1). Равновесное состояние Rac для группы PF-04958242 0,25 мг и группы PF-04958242 0,475 мг на 14-й день (т. X = 14).

Наблюдаемый коэффициент накопления для Cmax (Rac, Cmax) (устойчивое состояние)

Коэффициент накопления, основанный на Cmax, рассчитывали как: Rac,Cmax = Cmax в равновесном состоянии (ss), деленное на Cmax при первой дозе. Были представлены Rac, Cmax в равновесном состоянии для группы 0,25 мг PF-04958242 и группы 0,475 мг PF-04958242 на 14-й день.

Отношение пикового значения к минимальному в установившемся режиме (PTR)

PTR рассчитывали как Cmax, деленную на Cmin (которая определяется как самая низкая концентрация, наблюдаемая в течение интервала дозирования). Было представлено устойчивое состояние PTR для группы PF-04958242 0,25 мг и группы PF-04958242 0,475 мг на 14-й день.

Количество участников с аномальными клиническими лабораторными показателями

Были зарегистрированы следующие лабораторные параметры: гематология (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов [RBC], средний корпускулярный объем [MCV], средний корпускулярный гемоглобин [MCH], средняя концентрация корпускулярного гемоглобина [MCHC], количество тромбоцитов, количество лейкоцитов [MCV]. количество лейкоцитов, общее количество нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, базофилов, лимфоцитов); биохимический анализ крови (азот мочевины крови [АМК], креатинин, глюкоза, кальций, натрий, калий, хлориды, общий бикарбонат, аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], общий билирубин, щелочная фосфатаза, фосфор, холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), бикарбонаты, мочевая кислота, альбумин и общий белок); анализ мочи (цвет, внешний вид, удельный вес, рН, глюкоза, белок, кровь, кетоны, нитриты, лейкоцитарная эстераза, микроскопия); другие (фолликулостимулирующий гормон [ФСГ] и скрининг мочи на наркотики).

Количество участников, данные основных показателей жизнедеятельности которых соответствуют критериям потенциального клинического беспокойства

Оценка основных показателей жизнедеятельности включала частоту пульса и артериальное давление. Критерии показателей жизненно важных функций, отвечающих потенциальным клиническим опасениям, включали: частота пульса в положении лежа/сидя менее (<) 40 или более (>) 120 ударов в минуту (уд/мин), частота пульса в положении стоя <40 или >140 уд/мин; систолическое артериальное давление (САД) больше или равно (>=) 30 миллиметрам ртутного столба (мм рт.ст.) отличается от исходного уровня в той же позе или САД <90 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) >=20 мм рт.ст. изменение от исходного уровня в той же позе или ДАД <50 мм рт. IFB = увеличение по сравнению с исходным уровнем; DFB = снижение по сравнению с исходным уровнем.

Количество участников с данными электрокардиограммы, соответствующими критериям потенциального клинического беспокойства

Параметры электрокардиограммы (ЭКГ) включали начало зубца P до начала интервала комплекса QRS (PR), время от зубца Q на ЭКГ до конца зубца S, соответствующего интервалу деполяризации желудочков (QRS), и QTc по формуле Фридериции ( QTCF). Критерии изменений ЭКГ, отвечающих потенциальной клинической проблеме, включали: интервал PR >=300 миллисекунд (мсек) или увеличение >=25% при исходном уровне >200 мсек и увеличение >=50% при исходном уровне менее или равном (=<)200 мс; Интервал QRS >=140 мс или >=50% увеличение от исходного уровня (IFB); и QTcF от >=450 до <480, от 480 до <500 и >=500 мс. Сообщалось о количестве участников с потенциально клинически значимыми изменениями ЭКГ на каждом визите.

Количество участников с отклонениями при неврологическом обследовании

Расширенное неврологическое обследование, проведенное сертифицированным неврологом, включало наблюдение за мозжечковым (интенционным) тремором и немозжечковым тремором (например, в покое или в положении), пальцами, носом, пяткой, голенью, Ромбергом, тандемной ходьбой, позиционным и взглядным вызванный нистагм, рефлексы, мышечная сила, черепно-мозговые нервы, сенсорная функция верхних и нижних конечностей. Краткий неврологический осмотр включал оценку моторной и сенсорной функции, черепно-мозговых нервов, рефлексов, немозжечкового тремора (например, покоя или позиционного) и функции мозжечка. Оценка функции мозжечка дополнялась Шкалой оценки и оценки атаксии (SARA).

Количество участников с аномалиями физического осмотра

Полное физикальное обследование включало осмотр головы, ушей, глаз, носа, рта, кожи, сердца и легких, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и неврологической системы. Краткое физическое обследование было сосредоточено на общем внешнем виде, дыхательной и сердечно-сосудистой системах, а также на симптомах, о которых сообщали участники.

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)

НЯ представлял собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат. Возникновение лечения — это явления между первой дозой исследуемого препарата и до 28 дней после последней дозы, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения. НЯ включали как СНЯ, так и не-СНЯ.