Múltiples dosis ascendentes de PF-04958242 en sujetos con esquizofrenia estable (MAD)

EXPERIMENTAL: PF-04958242 0,25 mg

Todos los participantes que recibieron PF-04958242 0,25 miligramos (mg) dos veces al día (BID) durante 14 días consecutivos con la última dosis en la mañana del día 14.

Droga: PF-04958242

Administrado como se especifica en el brazo de tratamiento

EXPERIMENTAL: PF-04958242 0,475 mg

Todos los participantes que recibieron PF-04958242 0,475 mg BID durante 14 días consecutivos con la última dosis en la mañana del día 14.

Droga: PF-04958242

Administrado como se especifica en el brazo de tratamiento

PLACEBO_COMPARADOR: Placebo coincidente

Todos los participantes que recibieron placebo BID durante 14 días consecutivos con la última dosis en la mañana del día 14.

Droga: Placebo

Administrado como se especifica en el brazo de tratamiento

Número de participantes con respuesta positiva a la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)

El C-SSRS (asignado al algoritmo de clasificación de Columbia para la evaluación del suicidio [C-CASA]) es una escala de calificación basada en entrevistas para evaluar sistemáticamente la ideación suicida y el comportamiento suicida. C-SSRS evaluó si el participante experimentó lo siguiente: suicidio consumado (1), intento de suicidio (2) (respuesta de "Sí" en "intento real"), actos preparatorios hacia un comportamiento suicida inminente (3) ("Sí" en "intento preparatorio"). actos o comportamientos"), ideación suicida (4) ("Sí" a "deseo de estar muerto", "pensamientos suicidas activos no específicos", "ideación suicida activa con métodos sin intención de actuar o alguna intención de actuar, sin plan o con un plan e intención específicos), cualquier conducta o ideación suicida, conducta autolesiva (7)("Sí" en "Ha participado el participante en una conducta autolesiva no suicida").

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) (dosis única)

Cmax (estado estacionario)

Se presentó el estado estacionario de Cmax para el grupo PF-04958242 0,25 mg y el grupo PF-04958242 0,475 mg en el día 14.

Tiempo para Cmax (Tmax) (Dosis única)

Tmax (estado estacionario)

Se presentó el estado estacionario Tmax para el grupo PF-04958242 0,25 mg y el grupo PF-04958242 0,475 mg en el día 14.

Área bajo el perfil de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo Tau (τ), el intervalo de dosificación, donde τ = 12 horas (AUCτ) (dosis única)

AUCτ (estado estacionario)

Se presentó el estado estacionario de AUCτ para el grupo de 0,25 mg de PF-04958242 y el grupo de 0,475 mg de PF-04958242 en el día 14.

Aclaramiento Oral Aparente (CL/F) (Estado Estacionario)

El aclaramiento de un fármaco es una medida de la velocidad a la que se metaboliza o elimina un fármaco mediante procesos biológicos normales. El aclaramiento obtenido después de la dosis oral (aclaramiento oral aparente) está influenciado por la fracción de la dosis absorbida. El aclaramiento se estimó a partir de modelos farmacocinéticos de población. La depuración de un fármaco es una medida cuantitativa de la velocidad a la que se elimina un fármaco de la sangre. Se presentó el estado estacionario de CL/F para el grupo de 0,25 mg de PF-04958242 y el grupo de 0,475 mg de PF-04958242 en el día 14.

Volumen de distribución aparente (Vz/F) (Estado estacionario)

El volumen de distribución se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco. El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/F) está influenciado por la fracción absorbida. Se presentó el estado estacionario de Vz/F para el grupo de 0,25 mg de PF-04958242 y el grupo de 0,475 mg de PF-04958242 en el día 14.

Semivida terminal (t1/2) (estado estacionario)

La vida media terminal es el tiempo medido para que la concentración plasmática disminuya a la mitad. Se presentó el estado estacionario t1/2 para el grupo de 0,25 mg de PF-04958242 y el grupo de 0,475 mg de PF-04958242 en el día 14.

Relación de Acumulación Observada (Rac) (Estado Estacionario)

La relación de acumulación se calculó como, Rac obtenido del Área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) desde el tiempo 0-t (Día X) dividido por el AUC desde el tiempo 0-t (Día 1). Estado estable de Rac para el grupo PF-04958242 0,25 mg y el grupo PF-04958242 0,475 mg en el día 14 (es decir, X = 14) fueron presentados.

Relación de acumulación observada para Cmax (Rac, Cmax) (estado estacionario)

La relación de acumulación basada en Cmax se calculó como: Rac,Cmax = Cmax en estado estacionario (ss) dividido por Cmax en la primera dosis. Se presentaron Rac, estado estacionario de Cmax para el grupo PF-04958242 0,25 mg y el grupo PF-04958242 0,475 mg en el día 14.

Relación de pico a valle en estado estacionario (PTR)

La PTR se calculó como Cmax dividida por Cmin (que se define como la concentración más baja observada durante el intervalo de dosificación). Se presentó el estado estacionario de PTR para el grupo de 0,25 mg de PF-04958242 y el grupo de 0,475 mg de PF-04958242 en el día 14.

Número de participantes con mediciones de laboratorio clínico anormales

Se informaron los siguientes parámetros de laboratorio: hematología (hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos [RBC], volumen corpuscular medio [MCV], hemoglobina corpuscular media [MCH], concentración de hemoglobina corpuscular media [MCHC], recuento de plaquetas, glóbulos blancos [ WBC], neutrófilos totales, eosinófilos, monocitos, basófilos, linfocitos); química sanguínea (nitrógeno ureico en sangre [BUN], creatinina, glucosa, calcio, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato total, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total, fosfatasa alcalina, fósforo, colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), bicarbonato, ácido úrico, albúmina y proteína total); análisis de orina (color, apariencia, gravedad específica, pH, glucosa, proteína, sangre, cetonas, nitritos, esterasa leucocitaria y microscopía); otros (hormona estimulante del folículo [FSH] y detección de drogas en la orina).

Número de participantes con datos de signos vitales que cumplen los criterios de posible preocupación clínica

La evaluación de los signos vitales incluyó la frecuencia del pulso y la presión arterial. Los criterios para los valores de signos vitales que cumplieron con la preocupación clínica potencial incluyeron: frecuencia del pulso en decúbito supino/sentado inferior a (<) 40 o superior a (>) 120 latidos por minuto (bpm), frecuencia del pulso de pie <40 o >140 lpm; presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a (>=) 30 milímetros de mercurio (mm Hg) de cambio desde el inicio en la misma postura o PAS <90 mm Hg, presión arterial diastólica (PAD) >= 20 mm Hg de cambio desde el inicio en la misma postura o PAD <50 mm Hg. IFB = aumento desde el inicio; DFB = disminución desde la línea de base.

Número de participantes con datos de electrocardiograma que cumplen los criterios de posible preocupación clínica

Los parámetros del electrocardiograma (ECG) incluyeron el comienzo de la onda P hasta el comienzo del intervalo del complejo QRS (PR), el tiempo desde la onda Q del ECG hasta el final de la onda S correspondiente al intervalo de despolarización ventricular (QRS) y el QTc usando la fórmula de Fridericia ( QTcF). Los criterios para los cambios en el ECG que cumplen con la posible preocupación clínica incluyeron: intervalo PR >=300 milisegundos (mseg) o >=25% de aumento cuando la línea de base es >200 mseg y >=50% de aumento cuando la línea de base es menor o igual a (=<)200 mseg; Intervalo QRS >=140 mseg o >=50% de aumento desde el inicio (IFB); y y QTcF >=450 a <480, 480 a <500 y >=500 mseg. Se informó el número de participantes con hallazgos de ECG clínicamente significativos en cualquier visita.

Número de participantes con anomalías en el examen neurológico

El examen neurológico extendido, realizado por un neurólogo certificado por la junta, incluyó la observación de temblor cerebeloso (intención) y temblores no cerebelosos (p. ej., en reposo o posicionales), dedo, nariz, talón, espinilla, Romberg, marcha en tándem, postural y de la mirada. nistagmo evocado, reflejos, fuerza muscular, nervios craneales, función sensorial de las extremidades superiores e inferiores. El breve examen neurológico incluyó una evaluación de la función motora y sensorial, los nervios craneales, los reflejos, el temblor no cerebeloso (p. ej., en reposo o posicional) y la función cerebelosa. La valoración de la función cerebelosa se complementó con la Escala de Valoración y Valoración de la Ataxia (SARA).

Número de participantes con anomalías en el examen físico

Un examen físico completo incluyó la cabeza, los oídos, los ojos, la nariz, la boca, la piel, el corazón y los pulmones, los ganglios linfáticos, los sistemas gastrointestinal, musculoesquelético y neurológico. El breve examen físico se centró en la apariencia general, los sistemas respiratorio y cardiovascular, así como en los síntomas informados por los participantes.

Número de participantes con eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio. Los eventos emergentes del tratamiento son eventos entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 28 días después de la última dosis que estuvieron ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento. Los EA incluyeron SAE y no SAE.