Le vismodegib dans le traitement des patients atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes

Critère d'intégration:

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 mois
• Leucocytes >= 3 000/microlitre (mcL)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 50 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT))/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 mg/dl OU clairance de la créatinine >= 55 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients ayant des taux de créatinine supérieurs à 1,5 mg/dl
• Patients atteints de GVHD chronique diagnostiqués dans les 3 ans suivant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour toute maladie, avec toute greffe et tout régime de conditionnement avec au moins une manifestation secondaire à la fibrose, y compris : modifications cutanées sclérodermiques, bouche sèche, sécheresse oculaire, sténoses ou GVHD vaginale

• Absence de réponse aux corticostéroïdes, définie comme :

  • Progression de la GVHD chronique malgré un traitement de première ligne optimal (> 0,5 mg/kg/jour d'équivalent de dose de prednisone (PDE) pendant deux semaines) ou
  • Aucune amélioration après 4 à 8 semaines de traitement soutenu ; un traitement soutenu doit inclure 2 semaines de > 0,5 mg/kg/jour de PDE ou
  • Incapacité à réduire la dose de stéroïdes à moins de 0,5 mg/kg/jour de PDE sans aggravation de la GVHD chronique ou
  • Nécessité d'un traitement de deuxième ou troisième ligne au-delà des corticoïdes et des inhibiteurs de la calcineurine ou du sirolimus, indépendamment d'autres critères

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c. traitement; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 milli-unités internationales (mUI)/mL) dans les 7 jours précédant la première dose de GDC-0449 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration du GDC-0449 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer le GDC-0449, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente que le GDC-0449 cause des malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles ; les patients doivent continuer une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 24 mois après la dernière dose de GDC-0449

  • Les femmes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patientes présentant une aménorrhée, des cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Les femmes qui ont eu une ligature des trompes

  • Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • La patiente a subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale
    • La patiente est post-ménopausée définie par une aménorrhée depuis au moins 12 mois chez une femme > 45 ans
  • Les patients masculins doivent utiliser des préservatifs avec spermicide, même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec des partenaires féminines pendant le traitement par GDC-0449 et pendant 3 mois après la dernière dose pour éviter d'exposer un embryon ou un fœtus au GDC-0449

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné sont éligibles à condition qu'ils répondent aux critères suivants en plus des autres critères du protocole :

  • Le cancer comme seule condition définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
  • Cluster de différenciation (CD) 4 nombre de cellules >= 250
  • VIH sensible au traitement et perspectives de survie à long terme sur la seule base de la maladie à VIH
  • Disposé à prendre un traitement anti-VIH qui aura un potentiel minimal d'interactions pharmacocinétiques avec le GDC-0449

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à GDC-0449
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)/5, cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (CYP2C9), CYP2C8, ou CYP2C19 ne sont pas éligibles ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Les patients ayant des antécédents cliniquement importants de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou autre ou une cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec GDC-0449
• Plus de 2 lignes de traitement au-delà des corticostéroïdes avec ou sans inhibiteurs de la calcineurine ou sirolimus
• Malignité récidivante après transplantation