Vismodegib nel trattamento di pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite cronica refrattaria agli steroidi

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 mesi
• Leucociti >= 3.000/microlitro (mcL)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 50.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 mg/dl OPPURE clearance della creatinina >= 55 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 mg/dl
• Pazienti con GVHD cronica diagnosticata entro 3 anni dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) per qualsiasi malattia, con qualsiasi innesto e qualsiasi regime di condizionamento con almeno una manifestazione secondaria a fibrosi, tra cui: alterazioni cutanee sclerodermiche, secchezza delle fauci, secchezza oculare, esofago stenosi o GVHD vaginale

• Mancata risposta ai corticosteroidi, definita come:

  • Progressione della GVHD cronica nonostante la terapia di prima linea ottimale (> 0,5 mg/kg/giorno di dose equivalente di prednisone (PDE) per due settimane) o
  • Nessun miglioramento dopo 4-8 settimane di terapia prolungata; la terapia sostenuta dovrebbe includere 2 settimane di > 0,5 mg/kg/die di PDE o
  • Incapacità di ridurre gradualmente il dosaggio degli steroidi a meno di 0,5 mg/kg/giorno di PDE senza peggioramento della GVHD cronica o
  • Necessità di una terapia di seconda o terza linea oltre a corticosteroidi e inibitori della calcineurina o sirolimus, indipendentemente da altri criteri

• Le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 24 mesi dopo la trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 milli-unità internazionali (mIU)/mL) entro 7 giorni prima della prima dose di GDC-0449 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di GDC-0449; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare GDC-0449, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente della causa di GDC-0449 difetti congeniti gravi o potenzialmente letali; i pazienti devono continuare la contraccezione altamente efficace durante la terapia e per 24 mesi dopo l'ultima dose di GDC-0449

  • Le donne in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto una legatura delle tube

  • Le donne sono considerate non potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è in post-menopausa definita da amenorrea da almeno 12 mesi in una donna > 45 anni
  • I pazienti maschi devono usare preservativi con spermicida, anche dopo una vasectomia, durante i rapporti sessuali con partner femminili durante il trattamento con GDC-0449 e per 3 mesi dopo l'ultima dose per evitare di esporre un embrione o un feto a GDC-0449

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione sono ammissibili a condizione che soddisfino i seguenti criteri in aggiunta agli altri criteri del protocollo:

  • Il cancro come unica condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  • Cluster di differenziazione (CD)4 numero di cellule >= 250
  • HIV sensibile al trattamento e prospettive di sopravvivenza a lungo termine sulla base della sola malattia da HIV
  • Disposti a prendere la terapia anti-HIV che avrà un potenziale minimo di interazioni farmacocinetiche con GDC-0449

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a GDC-0449
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti induttori/inibitori o substrati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)/5, citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9), CYP2C8 o CYP2C19 non sono ammissibili; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• I pazienti con anamnesi clinicamente importante di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi, non sono idonei
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatriemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GDC-0449
• Più di 2 linee di terapia oltre ai corticosteroidi con o senza inibitori della calcineurina o sirolimus
• Neoplasie recidivanti dopo il trapianto