Vismodegib i behandling av pasienter med steroid-refraktær kronisk graft-versus-vertssykdom

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 måneder
• Leukocytter >= 3000/mikroliter (mcL)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 50 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT))/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatininclearance >= 55 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer over 1,5 mg/dl
• Pasienter med kronisk GVHD diagnostisert innen 3 år etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for en hvilken som helst sykdom, med et hvilket som helst transplantat, og ethvert kondisjoneringsregime med minst én manifestasjon sekundært til fibrose, inkludert: sklerodermatøse hudforandringer, munntørrhet, tørre øyne, esophageal strikturer eller vaginal GVHD

• Manglende respons på kortikosteroider, definert som:

  • Progresjon av kronisk GVHD til tross for optimal førstelinjebehandling (> 0,5 mg/kg/dag med prednisondosekvivalent (PDE) i to uker) eller
  • Ingen bedring etter 4-8 uker med vedvarende behandling; vedvarende behandling bør inkludere 2 uker med > 0,5 mg/kg/dag med PDE eller
  • Manglende evne til å trappe ned steroiddosen til mindre enn 0,5 mg/kg/dag av PDE uten forverring av kronisk GVHD eller
  • Behov for andre eller tredje linjebehandling utover kortikosteroider og kalsineurinhemmere eller sirolimus, uavhengig av andre kriterier

• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 24 måneder etter studiestart. behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 milli-internasjonal enhet (mIU)/ml) innen 7 dager før den første dosen av GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig mens de er under undersøkelse innen 24-timersperioden før administrering av GDC-0449; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av GDC-0449, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av GDC-0449 forårsaker alvorlige eller livstruende fødselsskader; Pasienter må fortsette med svært effektiv prevensjon under behandlingen og i 24 måneder etter siste dose av GDC-0449

  • Kvinner i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter med amenoré, uregelmessige sykluser eller som bruker en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt en tubal ligering

  • Kvinner anses ikke å være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi
    • Pasienten er postmenopausal definert av amenoré i minst 12 måneder hos en kvinne > 45 år gammel
  • Mannlige pasienter bør bruke kondomer med spermicid, selv etter en vasektomi, under samleie med kvinnelige partnere mens de behandles med GDC-0449 og i 3 måneder etter siste dose for å unngå å eksponere et embryo eller foster for GDC-0449

• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er kvalifisert forutsatt at de oppfyller følgende kriterier i tillegg til de andre protokollkriteriene:

  • Kreft som den eneste ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende tilstand
  • Cluster of differentiation (CD)4 celletall >= 250
  • Behandlingssensitiv HIV og utsikter for langsiktig overlevelse på grunnlag av HIV-sykdom alene
  • Villig til å ta anti-HIV-behandling som vil ha minimalt potensial for farmakokinetiske interaksjoner med GDC-0449

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som GDC-0449
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke induktorer/hemmere eller substrater av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5, cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9), CYP2C8, CYP2C19 er ikke kvalifisert; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge kapsler
• Pasienter med en klinisk viktig historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt eller cirrhose, er ikke kvalifiserte
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med GDC-0449
• Mer enn 2 behandlingslinjer utover kortikosteroider med eller uten kalsineurinhemmere eller sirolimus
• Tilbakefallende malignitet etter transplantasjon