Висмодегиб в лечении пациентов со стероидорефрактерной хронической болезнью «трансплантат против хозяина»

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл (мкл)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 50 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT))/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 55 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5 мг/дл
• Пациенты с хронической РТПХ, диагностированной в течение 3 лет после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по поводу любого заболевания, с любым трансплантатом и любым режимом кондиционирования по крайней мере с одним проявлением, вторичным по отношению к фиброзу, в том числе: склеродерматозные изменения кожи, сухость во рту, сухость глаз, пищевод стриктуры или вагинальная РТПХ

• Отсутствие ответа на кортикостероиды, определяемое как:

  • Прогрессирование хронической РТПХ, несмотря на оптимальную терапию первой линии (> 0,5 мг/кг/день эквивалентной дозы преднизолона (ЭДЭ) в течение двух недель) или
  • Нет улучшения после 4-8 недель устойчивой терапии; длительная терапия должна включать 2 недели > 0,5 мг/кг/день ФДЭ или
  • Невозможность снижения дозы стероидов до менее чем 0,5 мг/кг/день ФДЭ без ухудшения хронической РТПХ или
  • Необходимость терапии второй или третьей линии помимо кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина или сиролимуса, независимо от других критериев

• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 24 месяцев после окончания исследования. уход; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 милли-международных единиц (мМЕ)/мл) в течение 7 дней до первой дозы GDC-0449 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения GDC-0449; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей GDC-0449 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой того, что GDC-0449 вызывает серьезные или опасные для жизни врожденные дефекты; пациенты должны продолжать высокоэффективную контрацепцию во время терапии и в течение 24 месяцев после последней дозы GDC-0449.

  • Женщины детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациентки с аменореей, нерегулярным циклом или использующие метод контрацепции, исключающий кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Женщины считаются неспособными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентка перенесла гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию.
    • Пациент находится в постменопаузе, определяемой аменореей в течение не менее 12 месяцев у женщины > 45 лет.
  • Пациенты мужского пола должны использовать презервативы со спермицидом даже после вазэктомии во время полового акта с партнершами-женщинами во время лечения GDC-0449 и в течение 3 месяцев после последней дозы, чтобы избежать воздействия GDC-0449 на эмбрион или плод.

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие при условии, что они соответствуют следующим критериям в дополнение к другим критериям протокола:

  • Рак как единственное состояние, определяющее синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
  • Кластер дифференцировки (CD)4 количество клеток >= 250
  • ВИЧ, чувствительный к лечению, и перспективы долгосрочного выживания только на основании ВИЧ-инфекции
  • Готов пройти анти-ВИЧ-терапию, которая будет иметь минимальный потенциал фармакокинетического взаимодействия с GDC-0449.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу GDC-0449.
• Пациенты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными индукторами/ингибиторами или субстратами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4)/5, цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 9 (CYP2C9), CYP2C8 или CYP2C19 неприемлемы; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать капсулы
• Пациенты с клинически важными заболеваниями печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижней границы нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится GDC-0449
• Более 2 линий терапии помимо кортикостероидов с ингибиторами кальциневрина или сиролимусом или без них
• Рецидив злокачественного новообразования после трансплантации