Vismodegib vid behandling av patienter med steroid-refraktär kronisk graft-versus-värdsjukdom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd över 12 månader
• Leukocyter >= 3 000/mikroliter (mcL)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 50 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT))/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatininclearance >= 55 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation för patienter med kreatininnivåer över 1,5 mg/dl
• Patienter med kronisk GVHD som diagnostiserats inom 3 år efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för vilken sjukdom som helst, med vilket transplantat som helst, och någon konditioneringskur med minst en manifestation sekundär till fibros, inklusive: sklerodermatösa hudförändringar, muntorrhet, torra ögon, matstrupe förträngningar eller vaginal GVHD

• Underlåtenhet att svara på kortikosteroider, definierat som:

  • Progression av kronisk GVHD trots optimal förstahandsbehandling (> 0,5 mg/kg/dag av prednisondosekvivalent (PDE) under två veckor) eller
  • Ingen förbättring efter 4-8 veckors långvarig behandling; långvarig behandling bör inkludera 2 veckor med > 0,5 mg/kg/dag av PDE eller
  • Oförmåga att minska steroiddosen till mindre än 0,5 mg/kg/dag av PDE utan att förvärra kronisk GVHD eller
  • Behov av andra eller tredje linjens behandling utöver kortikosteroider och kalcineurinhämmare eller sirolimus, oavsett andra kriterier

• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 24 månader efter studiens början. behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 milli-internationell enhet (mIU)/ml) inom 7 dagar före den första dosen av GDC-0449 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av GDC-0449; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; innan GDC-0449 distribueras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta att patienten förstår GDC-0449 orsakar allvarliga eller livshotande fosterskador; patienter måste fortsätta med högeffektiv preventivmedel under behandlingen och i 24 månader efter den sista dosen av GDC-0449

  • Kvinnor i fertil ålder definieras enligt följande:

    • Patienter med regelbunden mens
    • Patienter med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
    • Kvinnor som har haft en tubal ligering

  • Kvinnor anses inte vara i fertil ålder av följande skäl:

    • Patienten har genomgått hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi
    • Patienten är postmenopausal definierad av amenorré i minst 12 månader hos en kvinna > 45 år
  • Manliga patienter bör använda kondom med spermiedödande medel, även efter en vasektomi, under samlag med kvinnliga partners medan de behandlas med GDC-0449 och i 3 månader efter den sista dosen för att undvika att exponera ett embryo eller foster för GDC-0449

• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är berättigade förutsatt att de uppfyller följande kriterier utöver de andra protokollkriterierna:

  • Cancer som det enda tillståndet som definierar förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
  • Cluster of differentiation (CD)4-cellantal >= 250
  • Behandlingskänslig HIV och framtidsutsikter för långsiktig överlevnad på basis av enbart HIV-sjukdom
  • Villig att ta anti-HIV-terapi som har minimal potential för farmakokinetiska interaktioner med GDC-0449

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GDC-0449
• Patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka inducerare/hämmare eller substrat för cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5, cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 9 (CYP2C9), CYP2C8, CYP2C19 är inte kvalificerade; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja kapslar
• Patienter med en kliniskt viktig historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit eller cirros är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med GDC-0449
• Mer än 2 behandlingslinjer utöver kortikosteroider med eller utan kalcineurinhämmare eller sirolimus
• Återfallande malignitet efter transplantation