Wismodegib w leczeniu pacjentów ze steroidooporną przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/mikrolitr (mcL)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 50 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT))/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny >= 55 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 mg/dl
• Pacjenci z przewlekłą GVHD zdiagnozowaną w ciągu 3 lat po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) z powodu dowolnej choroby, z dowolnym przeszczepem i dowolnym schematem kondycjonowania z co najmniej jednym objawem wtórnym do zwłóknienia, w tym: twardzina skóry, suchość w jamie ustnej, suchość oka, przełyk zwężenia lub GVHD pochwy

• Brak odpowiedzi na kortykosteroidy, zdefiniowany jako:

  • Progresja przewlekłej GVHD pomimo optymalnej terapii pierwszego rzutu (> 0,5 mg/kg/dobę równoważnika dawki prednizonu (PDE) przez dwa tygodnie) lub
  • Brak poprawy po 4-8 tygodniach przedłużonej terapii; przedłużona terapia powinna obejmować 2 tygodnie > 0,5 mg/kg/dobę PDE lub
  • Niemożność zmniejszenia dawki steroidów do mniej niż 0,5 mg/kg/dobę PDE bez pogorszenia przewlekłej GVHD lub
  • Konieczność leczenia drugiego lub trzeciego rzutu poza kortykosteroidami i inhibitorami kalcyneuryny lub syrolimusem, niezależnie od innych kryteriów

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 24 miesiące po leczenie; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 milijednostek międzynarodowych (mIU)/ml) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki GDC-0449 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie podawany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem GDC-0449; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem GDC-0449 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę, że GDC-0449 powoduje poważne lub zagrażające życiu wady wrodzone; pacjentki muszą kontynuować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki GDC-0449

  • Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
    • Pacjentka jest po menopauzie zdefiniowana jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy u kobiety w wieku > 45 lat
  • Mężczyźni powinni używać prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym, nawet po wazektomii, podczas stosunku z partnerkami podczas leczenia GDC-0449 i przez 3 miesiące po ostatniej dawce, aby uniknąć narażenia zarodka lub płodu na GDC-0449

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej kwalifikują się pod warunkiem, że oprócz innych kryteriów protokołu spełniają następujące kryteria:

  • Rak jako jedyny stan definiujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Klaster różnicowania (CD)4 liczba komórek >= 250
  • HIV wrażliwy na leczenie i perspektywy długoterminowego przeżycia na podstawie samej choroby HIV
  • Chęć podjęcia terapii przeciw HIV, która będzie miała minimalny potencjał interakcji farmakokinetycznych z GDC-0449

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do GDC-0449
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4)/5, cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 9 (CYP2C9), CYP2C8 lub CYP2C19 nie kwalifikują się; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Pacjenci z klinicznie istotną historią chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona GDC-0449
• Więcej niż 2 linie leczenia poza kortykosteroidami z lub bez inhibitorów kalcyneuryny lub syrolimusa
• Nawrót choroby nowotworowej po przeszczepie