Vismodegib en el tratamiento de pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped resistente a esteroides

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 12 meses
• Leucocitos >= 3,000/microlitro (mcL)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 50.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT))/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina >= 55 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 mg/dl
• Pacientes con EICH crónica diagnosticada dentro de los 3 años posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) por cualquier enfermedad, con cualquier injerto y cualquier régimen de acondicionamiento con al menos una manifestación secundaria a fibrosis, que incluye: cambios esclerodermatosos en la piel, boca seca, ojo seco, esófago estenosis o GVHD vaginal

• Falta de respuesta a los corticosteroides, definida como:

  • Progresión de la EICH crónica a pesar del tratamiento óptimo de primera línea (> 0,5 mg/kg/día de dosis equivalente de prednisona (PDE) durante dos semanas) o
  • Sin mejoría después de 4 a 8 semanas de terapia sostenida; la terapia sostenida debe incluir 2 semanas de > 0,5 mg/kg/día de PDE o
  • Incapacidad para reducir la dosis de esteroides a menos de 0,5 mg/kg/día de PDE sin empeoramiento de la EICH crónica o
  • Necesidad de tratamiento de segunda o tercera línea más allá de corticoides e inhibidores de la calcineurina o sirolimus, independientemente de otros criterios

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 24 meses después de la finalización del estudio. tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 miliunidades internacionales (mIU)/mL) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de GDC-0449 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de GDC-0449; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar GDC-0449, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que el paciente comprende que GDC-0449 causa defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales; los pacientes deben continuar con la anticoncepción altamente efectiva durante la terapia y durante 24 meses después de la última dosis de GDC-0449

  • Las mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido una ligadura de trompas

  • Se considera que las mujeres no están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente ha sido sometida a histerectomía y/o ovariectomía bilateral.
    • La paciente es posmenopáusica definida por amenorrea durante al menos 12 meses en una mujer > 45 años
  • Los pacientes masculinos deben usar condones con espermicida, incluso después de una vasectomía, durante las relaciones sexuales con parejas femeninas mientras reciben tratamiento con GDC-0449 y durante 3 meses después de la última dosis para evitar exponer un embrión o feto a GDC-0449.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada son elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios además de los otros criterios del protocolo:

  • El cáncer como la única condición definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
  • Clúster de diferenciación (CD)4 recuento de células >= 250
  • VIH sensible al tratamiento y perspectivas de supervivencia a largo plazo sobre la base de la enfermedad por VIH únicamente
  • Dispuesto a tomar terapia anti-VIH que tendrá un potencial mínimo de interacciones farmacocinéticas con GDC-0449

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GDC-0449
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inductores/inhibidores o sustratos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)/5, citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9), CYP2C8 o CYP2C19 no son elegibles; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar las cápsulas
• Los pacientes con antecedentes clínicamente importantes de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral o de otro tipo o la cirrosis, no son elegibles
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con GDC-0449
• Más de 2 líneas de terapia más allá de los corticosteroides con o sin inhibidores de la calcineurina o sirolimus
• Neoplasia maligna recidivante después del trasplante