Vismodegib bei der Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer chronischer Graft-versus-Host-Krankheit

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/Mikroliter (mcL)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Thrombozyten >= 50.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT))/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance >= 55 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininspiegeln über 1,5 mg/dl
• Patienten mit chronischer GVHD, die innerhalb von 3 Jahren nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) für jede Krankheit, mit jedem Transplantat und jedem Konditionierungsschema mit mindestens einer Manifestation als Folge einer Fibrose diagnostiziert wurde, einschließlich: sklerodermatöse Hautveränderungen, trockener Mund, trockenes Auge, Ösophagus Strikturen oder vaginale GVHD

• Nichtansprechen auf Kortikosteroide, definiert als:

  • Fortschreiten der chronischen GVHD trotz optimaler Erstlinientherapie (> 0,5 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalentdosis (PDE) für zwei Wochen) oder
  • Keine Besserung nach 4-8 Wochen anhaltender Therapie; Dauertherapie sollte 2 Wochen mit > 0,5 mg/kg/Tag PDE oder umfassen
  • Unfähigkeit, die Steroiddosis auf weniger als 0,5 mg/kg/Tag PDE zu reduzieren, ohne eine chronische GVHD zu verschlechtern oder
  • Notwendigkeit einer Zweit- oder Drittlinientherapie über Kortikosteroide und Calcineurin-Inhibitoren oder Sirolimus hinaus, unabhängig von anderen Kriterien

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 24 Monate nach Behandlung; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von GDC-0449 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 Milli-Internationale Einheit (mIU)/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen verabreicht, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von GDC-0449; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; vor der Abgabe von GDC-0449 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin bestätigen, dass GDC-0449 schwerwiegende oder lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht; Patienten müssen während der Therapie und für 24 Monate nach der letzten Dosis von GDC-0449 eine hochwirksame Empfängnisverhütung fortsetzen

  • Frauen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Patienten, die eine Verhütungsmethode anwenden, die eine Abbruchblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Frauen gelten aus folgenden Gründen als nicht gebärfähig:

    • Die Patientin hat sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Die Patientin ist postmenopausal, definiert durch Amenorrhoe für mindestens 12 Monate bei einer Frau > 45 Jahre
  • Männliche Patienten sollten Kondome mit Spermizid verwenden, auch nach einer Vasektomie, während des Geschlechtsverkehrs mit weiblichen Partnern, während sie mit GDC-0449 behandelt werden, und für 3 Monate nach der letzten Dosis, um zu vermeiden, dass ein Embryo oder Fötus GDC-0449 ausgesetzt wird

• Humane Immundefizienzvirus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind förderfähig, sofern sie zusätzlich zu den anderen Protokollkriterien die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Krebs als einzige Erkrankung, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert
  • Differenzierungscluster (CD)4-Zellzahl >= 250
  • Behandlungsempfindliches HIV und Aussichten auf langfristiges Überleben allein auf der Grundlage der HIV-Erkrankung
  • Bereit, eine Anti-HIV-Therapie zu nehmen, die ein minimales Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit GDC-0449 hat

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie GDC-0449 zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)/5, Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (CYP2C9), CYP2C8 oder CYP2C19 sind nicht geeignet; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Patienten mit klinisch bedeutsamer Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als unter der Untergrenze des Normalwerts der Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit GDC-0449 behandelt wird
• Mehr als 2 Therapielinien neben Kortikosteroiden mit oder ohne Calcineurin-Inhibitoren oder Sirolimus
• Wiederauftretende Malignität nach Transplantation