Vismodegib bij de behandeling van patiënten met steroïde-refractaire chronische graft-versus-hostziekte

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 maanden
• Leukocyten >= 3.000/microliter (mcL)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 50.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT))/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 mg/dl OF creatinineklaring >= 55 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met een creatininespiegel van meer dan 1,5 mg/dl
• Patiënten met chronische GVHD gediagnosticeerd binnen 3 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor elke ziekte, met elk transplantaat en elk conditioneringsregime met ten minste één manifestatie secundair aan fibrose, waaronder: sclerodermateuze huidveranderingen, droge mond, droge ogen, slokdarm stricturen of vaginale GVHD

• Niet reageren op corticosteroïden, gedefinieerd als:

  • Progressie van chronische GVHD ondanks optimale eerstelijnsbehandeling (> 0,5 mg/kg/dag prednison dosis-equivalent (PDE) gedurende twee weken) of
  • Geen verbetering na 4-8 weken aanhoudende therapie; aanhoudende therapie moet 2 weken van > 0,5 mg/kg/dag PDE omvatten of
  • Onvermogen om de dosis steroïden af ​​te bouwen tot minder dan 0,5 mg/kg/dag PDE zonder verergering van chronische GVHD of
  • Behoefte aan tweede- of derdelijnstherapie naast corticosteroïden en calcineurineremmers of sirolimus, ongeacht andere criteria

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 24 maanden na deelname aan het onderzoek. behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 milli-internationale eenheid (mIU)/ml) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GDC-0449 (serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke 4 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van GDC-0449; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat GDC-0449 wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt begrijpt dat GDC-0449 ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt; patiënten moeten zeer effectieve anticonceptie voortzetten tijdens de behandeling en gedurende 24 maanden na de laatste dosis GDC-0449

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten met amenorroe, onregelmatige cycli of die een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding uitsluit
    • Vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben gehad

  • Vrouwen worden om de volgende redenen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • De patiënt is postmenopauzaal en wordt gekenmerkt door amenorroe gedurende ten minste 12 maanden bij een vrouw > 45 jaar oud
  • Mannelijke patiënten moeten condooms met zaaddodend middel gebruiken, zelfs na een vasectomie, tijdens geslachtsgemeenschap met vrouwelijke partners tijdens de behandeling met GDC-0449 en gedurende 3 maanden na de laatste dosis om blootstelling van een embryo of foetus aan GDC-0449 te voorkomen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze naast de andere protocolcriteria aan de volgende criteria voldoen:

  • Kanker als de enige aandoening die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definieert
  • Cluster van differentiatie (CD)4 celtelling >= 250
  • Behandelingsgevoelige hiv en vooruitzichten op overleving op de lange termijn alleen op basis van de hiv-ziekte
  • Bereid om anti-hiv-therapie te nemen die minimaal potentieel heeft voor farmacokinetische interacties met GDC-0449

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GDC-0449
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke inductoren/remmers of substraten zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)/5, cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 (CYP2C9), CYP2C8 of CYP2C19 komen niet in aanmerking; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Patiënten met een klinisch belangrijke voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis of cirrose, komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GDC-0449
• Meer dan 2 therapielijnen naast corticosteroïden met of zonder calcineurineremmers of sirolimus
• Recidiverende maligniteit na transplantatie