Vismodegib v léčbě pacientů s chronickým onemocněním štěpu proti hostiteli refrakterním na steroidy

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 měsíců
• Leukocyty >= 3 000/mikrolitr (mcL)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 50 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT))/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 55 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5 mg/dl
• Pacienti s chronickou GVHD diagnostikovanou do 3 let po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) pro jakékoli onemocnění, s jakýmkoli štěpem a jakýmkoli přípravným režimem s alespoň jedním projevem sekundárním k fibróze, včetně: sklerodermatózních kožních změn, sucha v ústech, suchého oka, jícnu striktury nebo vaginální GVHD

• Selhání odpovědi na kortikosteroidy, definované jako:

  • Progrese chronické GVHD i přes optimální terapii první linie (> 0,5 mg/kg/den dávkového ekvivalentu prednisonu (PDE) po dobu dvou týdnů) popř.
  • Žádné zlepšení po 4-8 týdnech trvalé terapie; trvalá terapie by měla zahrnovat 2 týdny > 0,5 mg/kg/den PDE nebo
  • Neschopnost snížit dávku steroidů na méně než 0,5 mg/kg/den PDE bez zhoršení chronické GVHD nebo
  • Potřeba terapie druhé nebo třetí linie nad rámec kortikosteroidů a inhibitorů kalcineurinu nebo sirolimu, bez ohledu na jiná kritéria

• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) nejméně 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a nejméně 24 měsíců po ukončení studie. léčba; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/ml) během 7 dnů před první dávkou GDC-0449 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie během 24 hodin před podáním GDC-0449; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním GDC-0449 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacientka pochopila, že GDC-0449 způsobuje vážné nebo život ohrožující vrozené vady; pacienti musí během léčby a 24 měsíců po poslední dávce GDC-0449 pokračovat ve vysoce účinné antikoncepci

  • Ženy ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívajícími antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii
    • Pacientka je postmenopauzální charakterizovaná amenoreou po dobu nejméně 12 měsíců u ženy nad 45 let
  • Muži by měli používat kondomy se spermicidem, a to i po vazektomii, během pohlavního styku s partnerkami během léčby přípravkem GDC-0449 a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, aby nedošlo k vystavení embrya nebo plodu působení GDC-0449

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě jsou způsobilí za předpokladu, že kromě dalších kritérií protokolu splňují následující kritéria:

  • Rakovina jako jediný stav definující syndrom získané imunodeficience (AIDS).
  • Počet buněk shluku diferenciace (CD)4 >= 250
  • HIV citlivý na léčbu a vyhlídky na dlouhodobé přežití na základě samotného onemocnění HIV
  • Ochota užívat anti-HIV terapii, která bude mít minimální potenciál pro farmakokinetické interakce s GDC-0449

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GDC-0449
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5, cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9), CYP2C8 nebo CYP2C19 nejsou způsobilé; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Pacienti s klinicky významnou anamnézou onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GDC-0449
• Více než 2 linie terapie nad rámec kortikosteroidů s nebo bez inhibitorů kalcineurinu nebo sirolimu
• Recidivující malignita po transplantaci