Vismodegib no tratamento de pacientes com doença crônica do enxerto versus hospedeiro refratária a esteroides

Critério de inclusão:

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 12 meses
• Leucócitos >= 3.000/microlitro (mcL)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 50.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT))/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 mg/dl OU depuração de creatinina >= 55 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 mg/dl
• Pacientes com DECH crônica diagnosticados dentro de 3 anos após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) para qualquer doença, com qualquer enxerto e qualquer regime de condicionamento com pelo menos uma manifestação secundária à fibrose, incluindo: alterações cutâneas esclerodermatosas, boca seca, olho seco, esôfago estenoses ou GVHD vaginal

• Falha em responder aos corticosteroides, definida como:

  • Progressão da DECH crônica apesar da terapia de primeira linha ideal (> 0,5 mg/kg/dia de dose equivalente de prednisona (PDE) por duas semanas) ou
  • Nenhuma melhora após 4-8 semanas de terapia sustentada; terapia sustentada deve incluir 2 semanas de > 0,5 mg/kg/dia de PDE ou
  • Incapacidade de diminuir a dosagem de esteroides para menos de 0,5 mg/kg/dia de PDE sem agravamento da DECH crônica ou
  • Necessidade de terapia de segunda ou terceira linha além de corticosteroides e inibidores de calcineurina ou sirolimus, independentemente de outros critérios

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 24 meses após tratamento; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 miliunidades internacionais (mIU)/mL) dentro de 7 dias antes da primeira dose de GDC-0449 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de GDC-0449; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar o GDC-0449, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar que o paciente entende que o GDC-0449 causa defeitos congênitos graves ou com risco de vida; os pacientes devem continuar contraceptivos altamente eficazes durante a terapia e por 24 meses após a última dose de GDC-0449

  • As mulheres com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram uma ligadura de trompas

  • As mulheres são consideradas como não tendo potencial para engravidar pelas seguintes razões:

    • A paciente foi submetida a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral
    • A paciente está na pós-menopausa definida por amenorréia por pelo menos 12 meses em uma mulher > 45 anos de idade
  • Pacientes do sexo masculino devem usar preservativos com espermicida, mesmo após vasectomia, durante relações sexuais com parceiras durante o tratamento com GDC-0449 e por 3 meses após a última dose para evitar a exposição de um embrião ou feto ao GDC-0449

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são elegíveis desde que atendam aos seguintes critérios, além dos outros critérios do protocolo:

  • Câncer como a única condição definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
  • Cluster de diferenciação (CD)4 contagem de células >= 250
  • HIV sensível ao tratamento e perspectivas de sobrevivência a longo prazo com base apenas na doença pelo HIV
  • Disposto a tomar terapia anti-HIV que terá potencial mínimo para interações farmacocinéticas com GDC-0449

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao GDC-0449
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes indutores/inibidores ou substratos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)/5, citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9), CYP2C8 ou CYP2C19 são inelegíveis; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Pacientes com histórico clinicamente importante de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra ou cirrose, não são elegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GDC-0449
• Mais de 2 linhas de terapia além de corticosteroides com ou sem inibidores de calcineurina ou sirolimus
• Malignidade recidivante após transplante