Vismodegib til behandling af patienter med steroid-refraktær kronisk graft-versus-værtssygdom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 50.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT))/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ELLER kreatininclearance >= 55 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen for patienter med kreatininniveauer over 1,5 mg/dl
• Patienter med kronisk GVHD diagnosticeret inden for 3 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for enhver sygdom, med ethvert transplantat, og enhver konditioneringskur med mindst én manifestation sekundær til fibrose, herunder: sklerodermatøse hudforandringer, mundtørhed, tørre øjne, esophageal forsnævringer eller vaginal GVHD

• Manglende respons på kortikosteroider, defineret som:

  • Progression af kronisk GVHD trods optimal førstelinjebehandling (> 0,5 mg/kg/dag af prednison dosisækvivalent (PDE) i to uger) eller
  • Ingen forbedring efter 4-8 ugers vedvarende behandling; vedvarende behandling bør omfatte 2 uger af > 0,5 mg/kg/dag af PDE eller
  • Manglende evne til at nedtrappe steroiddosis til mindre end 0,5 mg/kg/dag af PDE uden forværring af kronisk GVHD eller
  • Behov for anden eller tredje linje behandling ud over kortikosteroider og calcineurinhæmmere eller sirolimus, uanset andre kriterier

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 24 måneder efter studiet. behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 milli-international enhed (mIU)/ml) inden for 7 dage før den første dosis af GDC-0449 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administrationen af ​​GDC-0449; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af GDC-0449 skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to svangerskabsforebyggende metoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af GDC-0449 forårsager alvorlige eller livstruende fødselsdefekter; patienter skal fortsætte med højeffektiv prævention under behandlingen og i 24 måneder efter den sidste dosis af GDC-0449

  • Kvinder i den fødedygtige alder defineres som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft en tubal ligering

  • Kvinder anses ikke for at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har fået foretaget hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er postmenopausal defineret af amenoré i mindst 12 måneder hos en kvinde > 45 år gammel
  • Mandlige patienter bør bruge kondomer med spermicid, selv efter en vasektomi, under samleje med kvindelige partnere, mens de behandles med GDC-0449 og i 3 måneder efter den sidste dosis for at undgå at udsætte et embryo eller foster for GDC-0449

• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende kriterier ud over de andre protokolkriterier:

  • Kræft som den eneste erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) definerende tilstand
  • Cluster of differentiation (CD)4 celleantal >= 250
  • Behandlingsfølsom HIV og udsigter til langsigtet overlevelse på grundlag af HIV-sygdom alene
  • Villig til at tage anti-HIV-behandling, der vil have minimalt potentiale for farmakokinetiske interaktioner med GDC-0449

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som GDC-0449
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke inducere/hæmmere eller substrater af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/5, cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9), CYP2C8, CYP2C19 er ikke berettigede; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge kapsler
• Patienter med en klinisk vigtig anamnese med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis eller cirrhose, er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre normalgrænse for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med GDC-0449
• Mere end 2 behandlingslinjer ud over kortikosteroider med eller uden calcineurinhæmmere eller sirolimus
• Recidiverende malignitet efter transplantation