Pazopanib pour le traitement du léiomyosarcome utérin

Critère d'intégration:

• Léiomyosarcome récurrent ou persistant de l'utérus.
• maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST version 1.1 (Section 8.1).
• Les patients ne doivent pas être éligibles à un protocole GOG de priorité plus élevée, s'il en existe un. En général, cela ferait référence à tout protocole GOG Phase III actif.
• Statut de performance GOG de 0, 1 ou 2.
• Les patients doivent être exempts d'infection active nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement. L'hormonothérapie ne comptera pas comme un traitement antérieur (qu'il soit cytotoxique ou non cytotoxique).
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie et les agents immunologiques, doit être interrompu au moins trois semaines avant l'enregistrement.
• Toute radiothérapie antérieure doit être complétée au moins 2 semaines avant l'inscription.
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, hystérectomie, résection d'un nodule métastatique); la mise en place d'un cathéter veineux central est considérée comme mineure et non majeure et donc le temps entre une procédure mineure et le traitement à l'étude peut être inférieur à 4 semaines.
• Les patients doivent avoir eu au moins un schéma chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du léiomyosarcome.
• Les patients peuvent avoir eu un schéma chimiothérapeutique supplémentaire pour la prise en charge du léiomyosarcome, pour un total de deux lignes de traitement antérieures.
• Les patients ne doivent PAS avoir reçu d'agents non cytotoxiques (biologiques ou ciblés) dans le cadre de leur traitement principal ou pour la prise en charge d'une maladie récurrente ou persistante. (Les patients qui ont déjà été traités sur GOG 0250, un essai randomisé de gemcitabine-docétaxel plus bevacizumab ou un placebo, sont éligibles, à condition que le patient soit connu pour avoir été traité sur le bras contenant le placebo et n'a pas reçu de bevacizumab auparavant)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mcl (1,5 x 109/L). Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcl (100 x 109/L). Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de transfusion sanguine ou de plaquettes dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage.
• Créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dL (133 umol/L) ou, si > 1,5 mg/dl, la clairance de la créatinine calculée doit être supérieure ou égale à 30 mL/min.

• Fonction hépatique :

  • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (seulement les sujets atteints du syndrome de Gilbert et d'élévations indirectes de la bilirubine sont éligibles).
  • AST et ALT inférieures ou égales à 2,5 x LSN et phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x LSN.
  • Les sujets qui ont À LA FOIS une bilirubine supérieure à la LSN et un AST/ALT supérieur à la LSN ne sont pas éligibles. (Plus précisément, si la bilirubine est supérieure à 1 x LSN mais inférieure ou égale à 1,5 x LSN, ALORS l'AST et l'ALT doivent être inférieures ou égales à la LSN pour que le patient soit éligible. Si l'AST et/ou l'ALT sont supérieurs à 1 x LSN mais inférieurs ou égaux à 2,5 x LSN, ALORS la bilirubine doit être inférieure ou égale à la LSN pour que le patient soit éligible.)
• Le rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) doit être inférieur à 1 (ou protéines urinaires inférieures à 1 g/24 heures). -Paramètres de la coagulation sanguine : PT tel que le rapport international normalisé (INR) est inférieur ou égal à 1,2 x LSN (les patients sous traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage, généralement entre 2 et 3) et un PTT inférieur ou égal à 1,2 x LSN.
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
• Les patients qui ont satisfait aux exigences préalables à l'admission précisées à la section 7.0.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une forme efficace de contraception.
• Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
• Les patients doivent être capables de prendre et d'absorber des médicaments oraux.
• Toute médication concomitante associée à un risque d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de torsades de pointes doit être interrompue ou remplacée par des médicaments qui ne comportent pas ces risques, si possible. Les patients qui doivent prendre des médicaments avec un risque de risque possible de torsades de pointes doivent être surveillés attentivement pour des symptômes d'allongement de l'intervalle QTc, tels que la syncope. Voir l'annexe III pour une liste des médicaments concomitants associés au QTc et aux torsades de pointes.

Les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QTc long congénital ne sont PAS éligibles.

• Inhibiteurs du CYP3A4 : Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont interdits. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP450 et ne doit pas être pris avec le pazopanib.
• Inducteurs du CYP3A4 : Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont interdits.
• Substrats du CYP : L'utilisation concomitante d'agents à fenêtre thérapeutique étroite qui sont métabolisés par le CYP3A4, le CYP2D6 ou le CYP2C8 n'est pas recommandée.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par pazopanib.
• Les patients atteints d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, et d'autres tumeurs malignes spécifiques, comme indiqué dans les sections 3.23 et 3.24, sont exclus s'il existe des preuves de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des trois dernières années. Les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique.
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure sur une partie de la cavité abdominale ou du bassin AUTRE QUE pour le traitement du léiomyosarcome utérin au cours des trois dernières années sont exclus. Une radiothérapie antérieure pour un cancer localisé du sein, de la tête et du cou ou de la peau est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée plus de trois ans avant l'enregistrement et que le patient ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique.
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie antérieure pour toute tumeur abdominale ou pelvienne AUTRE QUE pour le traitement du léiomyosarcome utérin au cours des trois dernières années sont exclus. Les patientes peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure pour un cancer du sein localisé, à condition qu'elle ait été effectuée plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente demeure exempte de maladie récurrente ou métastatique.
• Le patient a été traité avec un agent ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant son entrée dans l'étude.
• Le patient est connu pour avoir des antécédents d'hépatite B ou C active.
• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative. Ceci comprend:
• Les patients doivent avoir une tension artérielle (TA) ne dépassant pas 140 mmHg (systolique) et 90 mmHg (diastolique) pour être éligibles. (Remarque : l'initiation des médicaments antihypertenseurs est autorisée avant l'entrée à l'étude. Au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début du traitement antihypertenseur et la mesure de la pression artérielle. À ce moment-là, la pression artérielle doit être mesurée 3 fois, à environ 2 minutes d'intervalle, les 3 valeurs doivent être moyennées. Cette TA moyenne ou moyenne doit être inférieure à 140/90 mmHg.
• Infarctus du myocarde ou angor instable ou angioplastie cardiaque ou pose d'un stent cardiaque ou pontage aortocoronarien ou maladie vasculaire périphérique symptomatique dans les 6 mois suivant le premier traitement par pazopanib.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) (annexe II).
• Les femmes qui ont déjà reçu de l'anthracycline (par exemple, doxorubicine et/ou doxorubicine liposomale) et qui ont une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale seront exclues de l'étude. Les patients ayant une exposition antérieure à vie à la doxorubicine (ou à la doxorubicine liposomale) supérieure à 300 mg/m2 ne sont PAS éligibles.
• Maladie vasculaire périphérique de grade CTCAE 2 ou supérieur.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les six mois suivant le premier traitement par pazopanib.
• Femmes avec un QTc de base> 480 millisecondes.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire, au cours des 6 derniers mois. (Remarque : seuls les sujets avec TVP récente (pas d'EP) qui ont été traités par anticoagulation thérapeutique pendant au moins six semaines sont éligibles).
• Un patient présentant une thrombose artérielle dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Patients ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard ou des métastases cérébrales.
• Saignement actif ou conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. Cela inclut les antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant la première date de traitement par le pazopanib. Patients présentant des lésions sous-jacentes qui ont causé la fistule ou la perforation dans le passé et qui n'ont pas été corrigées.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pazopanib.
• Les sujets séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pazopanib. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez des sujets recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les patientes qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Patients atteints de toute affection susceptible d'augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale ou de perforation gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter :

  • ulcère peptique actif
  • lésions métastatiques gastro-intestinales intraluminales connues avec risque de saignement (les lésions métastatiques de la séreuse gastro-intestinale sont autorisées)
  • maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
• Antécédents d'hémoptysie dépassant 2,5 mL (1/2 cuillère à thé) dans les 8 semaines précédant la première dose de pazopanib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose de pazopanib. (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure)
• Patients présentant des lésions endobronchiques connues et/ou des lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire. (Notez que la présence d'une tumeur qui se touche mais ne s'infiltre pas est acceptable ; les lésions endobronchiques saillantes importantes dans les bronches principales ou lobaires sont exclues ; les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues)
• Patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas interrompre l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude (voir l'ANNEXE III concernant les médicaments concomitants pour la section intitulée "médicaments interdits").