Pazopanibe para tratamento de leiomiossarcoma uterino

Critério de inclusão:

• Leiomiossarcoma recorrente ou persistente do útero.
• doença mensurável.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo, conforme definido pelo RECIST versão 1.1 (Seção 8.1).
• Os pacientes não devem ser elegíveis para um protocolo GOG de prioridade mais alta, se houver. Em geral, isso se referiria a qualquer protocolo GOG Fase III ativo.
• Status de desempenho GOG de 0, 1 ou 2.
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessitem de antibióticos (com exceção de ITU não complicada).
• Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro. A terapia hormonal não contará como regime prévio (seja citotóxico ou não citotóxico).
• Qualquer outra terapia prévia dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia e agentes imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes do registro.
• Qualquer terapia de radiação anterior deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do registro.
• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde que o paciente foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte (por exemplo, histerectomia, ressecção de um nódulo metastático); a colocação de um cateter venoso central é considerada menor, não importante e, portanto, o tempo de um procedimento menor até o tratamento no estudo pode ser inferior a 4 semanas.
• Os pacientes devem ter feito pelo menos um regime quimioterápico anterior para o manejo do leiomiossarcoma.
• Os pacientes podem ter recebido um regime quimioterápico adicional para o tratamento do leiomiossarcoma, para um total de duas linhas anteriores de terapia.
• Os pacientes NÃO devem ter recebido agentes não citotóxicos (biológicos ou direcionados) como parte de seu tratamento primário ou para tratamento de doença recorrente ou persistente. (Pacientes que foram previamente tratados com GOG 0250, um estudo randomizado de gencitabina-docetaxel mais bevacizumabe ou placebo, são elegíveis, desde que o paciente tenha sido tratado no braço contendo placebo e não tenha recebido bevacizumabe anteriormente)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mcl (1,5 x 109/L). Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcl (100 x 109/L). Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL. Os pacientes podem não ter recebido transfusão de sangue ou transfusão de plaquetas dentro de 7 dias da avaliação de triagem.
• Creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL (133 umol/L) ou, se >1,5 mg/dl, a depuração de creatinina calculada deve ser maior ou igual a 30 mL/min.

• Função hepática:

  • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (indivíduos com síndrome de Gilbert e elevações de bilirrubina indireta são elegíveis).
  • AST e ALT menores ou iguais a 2,5 x LSN e fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN.
  • Indivíduos que têm AMBOS bilirrubina superior ao ULN e AST/ALT superior ao ULN não são elegíveis. (Especificamente, se a bilirrubina for maior que 1 x LSN, mas menor ou igual a 1,5 x LSN, ENTÃO o AST e ALT devem ser menores ou iguais ao LSN para que o paciente seja elegível. Se AST e/ou ALT forem maiores que 1 x LSN, mas menores ou iguais a 2,5 x LSN, ENTÃO a bilirrubina deve ser menor ou igual ao LSN para que o paciente seja elegível.)
• A relação proteína/creatinina na urina (UPCR) deve ser inferior a 1 (ou proteína urinária inferior a 1 g/24 horas). -Parâmetros de coagulação sanguínea: PT de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja menor ou igual a 1,2 x LSN (pacientes em terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR for estável e INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3) e um PTT menor ou igual a 1,2 x LSN.
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
• Pacientes que atenderam aos requisitos de pré-entrada especificados na seção 7.0.
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e praticar uma forma eficaz de contracepção.
• Os pacientes devem ter 18 anos ou mais.
• Os pacientes devem ser capazes de tomar e absorver medicamentos orais.
• Quaisquer medicamentos concomitantes associados a um risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou Torsades de Pointes devem ser descontinuados ou substituídos por medicamentos que não apresentem esses riscos, se possível. Os pacientes que devem tomar medicamentos com risco de possível risco de Torsades de Pointes devem ser observados cuidadosamente quanto a sintomas de prolongamento do intervalo QTc, como síncope. Consulte o Apêndice III para obter uma lista de medicamentos concomitantes associados ao QTc e Torsades de Pointes.

Pacientes com história pessoal ou familiar de síndrome congênita do QTc longo NÃO são elegíveis.

• Inibidores do CYP3A4: Inibidores fortes do CYP3A4 são proibidos. O sumo de toranja também é um inibidor do CYP450 e não deve ser tomado com pazopanib.
• Indutores CYP3A4: Indutores fortes de CYP3A4 são proibidos.
• Substratos CYP: O uso concomitante de agentes com janelas terapêuticas estreitas que são metabolizadas por CYP3A4, CYP2D6 ou CYP2C8 não é recomendado.

Critério de exclusão:

• Terapêutica prévia com pazopanib.
• Pacientes com outras malignidades invasivas, com exceção do câncer de pele não melanoma, e outras malignidades específicas, conforme observado nas Seções 3.23 e 3.24, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos. Os pacientes também são excluídos se seu tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo.
• Pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou da pelve EXCETO para o tratamento de leiomiossarcoma uterino nos últimos três anos são excluídos. A radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior para qualquer tumor abdominal ou pélvico, EXCETO para o tratamento de leiomiossarcoma uterino nos últimos três anos, são excluídos. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado, desde que tenha sido concluído mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• O paciente foi tratado com um agente ou dispositivo experimental dentro de 30 dias após entrar no estudo.
• O paciente é conhecido por ter histórico de hepatite B ou C ativa.
• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa. Isso inclui:
• Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para serem elegíveis. (Observação: o início de medicamentos anti-hipertensivos é permitido antes da entrada no estudo. Deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início da medicação anti-hipertensiva e a medição da PA. Nesse momento, a PA deve ser medida 3 vezes, com aproximadamente 2 minutos de intervalo, deve-se tirar a média dos 3 valores. Esta PA média ou média deve ser inferior a 140/90 mmHg.
• Infarto do miocárdio ou angina instável ou angioplastia cardíaca ou stent cardíaco ou cirurgia de revascularização do miocárdio ou doença vascular periférica sintomática dentro de 6 meses da primeira data da terapia com pazopanibe.
• New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (Apêndice II).
• As mulheres que receberam antraciclina anteriormente (por exemplo, doxorrubicina e/ou doxorrubicina lipossomal) e que têm uma fração de ejeção menor que o limite inferior normal institucional serão excluídas do estudo. Pacientes com exposição anterior à doxorrubicina (ou doxorrubicina lipossomal) superior a 300 mg/m2 NÃO são elegíveis.
• CTCAE grau 2 ou maior doença vascular periférica.
• Histórico de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóidea dentro de seis meses a partir da primeira data de tratamento com pazopanibe.
• Mulheres com QTc basal >480 milissegundos.
• História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar, nos últimos 6 meses. (Nota: apenas indivíduos com TVP recente (sem EP) que foram tratados com anticoagulação terapêutica por pelo menos seis semanas são elegíveis).
• Um paciente com trombose arterial dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Pacientes com histórico ou evidência no exame físico de doença do SNC, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão ou qualquer metástase cerebral.
• Sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo vasos principais.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea. Isso inclui história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores à primeira data da terapia com pazopanibe. Pacientes com lesões subjacentes que causaram a fístula ou perfuração no passado que não foram corrigidas.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe.
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pazopanibe. Além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em indivíduos recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes grávidas ou amamentando. Os pacientes que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

• Pacientes com qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal ou perfuração gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • úlcera péptica ativa
  • lesões metastáticas intraluminais gastrointestinais conhecidas com risco de sangramento (são permitidas lesões metastáticas da serosa gastrointestinal)
  • doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Histórico de hemoptise superior a 2,5 mL (1/2 colher de chá) nas 8 semanas anteriores à primeira dose de pazopanibe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Grande cirurgia ou trauma nos 28 dias anteriores à primeira dose de pazopanib. (procedimentos como colocação de cateter ou colocação de dispositivo de acesso venoso central não são considerados cirurgia de grande porte)
• Pacientes com lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar. (Nota, a presença de tumor que é tocante, mas não infiltrante é aceitável; lesão endobrônquica protuberante grande nos brônquios principais ou lobares são excluídas; lesão extensamente infiltrada nos brônquios principais ou lobares são excluídas)
• Pacientes que não desejam ou não podem interromper o uso de medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo (consulte o APÊNDICE III sobre medicamentos concomitantes para a seção intitulada "medicamentos proibidos").