Pazopanib för behandling av livmoderleiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Återkommande eller ihållande leiomyosarkom i livmodern.
• mätbar sjukdom.
• Patienter måste ha minst en "målskada" som ska användas för att bedöma svaret på detta protokoll enligt definitionen i RECIST version 1.1 (avsnitt 8.1).
• Patienter får inte vara berättigade till ett GOG-protokoll med högre prioritet, om ett sådant finns. I allmänhet skulle detta hänvisa till vilket aktivt GOG Fas III-protokoll som helst.
• GOG prestandastatus på 0, 1 eller 2.
• Patienter bör vara fria från aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad UVI).
• All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst en vecka före registrering. Hormonbehandling räknas inte som en tidigare behandling (antingen cytotoxisk eller icke-cytotoxisk).
• All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive kemoterapi och immunologiska medel, måste avbrytas minst tre veckor före registrering.
• All tidigare strålbehandling måste vara avslutad minst 2 veckor före registrering.
• Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan patienten genomgick någon större operation (till exempel hysterektomi, resektion av en metastatisk knöl); placering av en central venkateter anses vara mindre, inte större och därmed kan tiden från ett mindre ingrepp tills behandling på studien vara kortare än 4 veckor.
• Patienter måste ha haft minst en tidigare kemoterapeutisk regim för behandling av leiomyosarkom.
• Patienter kan ha haft ytterligare en kemoterapeutisk regim för hantering av leiomyosarkom, för totalt två tidigare behandlingslinjer.
• Patienter får INTE ha fått några icke-cytotoxiska (biologiska eller målinriktade) medel som en del av sin primära behandling eller för hantering av återkommande eller ihållande sjukdom. (Patienter som tidigare behandlats med GOG 0250, en randomiserad studie av gemcitabin-docetaxel plus bevacizumab eller placebo, är berättigade, förutsatt att patienten är känd för att ha behandlats på den placeboinnehållande armen och inte tidigare fått bevacizumab)
• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1 500/mcl (1,5 x 109/L). Blodplättar större än eller lika med 100 000/mcl (100 x 109/L). Hemoglobin större än eller lika med 9 g/dL. Patienter kanske inte har fått blodtransfusion eller blodplättstransfusion inom 7 dagar efter screeningbedömningen.
• Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL (133 umol/L) eller, om >1,5 mg/dl, då beräknat kreatininclearance måste vara större än eller lika med 30 ml/min.

• Leverfunktion:

  • Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x ULN (försökspersoner med Gilberts syndrom och förhöjda indirekt bilirubin är endast berättigade).
  • AST och ALAT mindre än eller lika med 2,5 x ULN och alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2,5 x ULN.
  • Försökspersoner som har BÅDE bilirubin högre än ULN och ASAT/ALT högre än ULN är inte berättigade. (Särskilt, om bilirubin är större än 1 x ULN men mindre än eller lika med 1,5 x ULN, DÅ måste AST och ALAT vara mindre än eller lika med ULN för att patienten ska vara berättigad. Om AST och/eller ALAT är större än 1 x ULN men mindre än eller lika med 2,5 x ULN, DÅ måste bilirubinet vara mindre än eller lika med ULN för att patienten ska vara berättigad.)
• Urinprotein/kreatininförhållandet (UPCR) måste vara mindre än 1 (eller urinprotein mindre än 1 g/24 timmar). -Blodkoagulationsparametrar: PT så att det internationella normaliserade förhållandet (INR) är mindre än eller lika med 1,2 x ULN (patienter som behandlas med antikoagulantia är berättigade om deras INR är stabilt och INR inom intervallet, vanligtvis mellan 2 och 3) och en PTT mindre än eller lika med 1,2 x ULN.
• Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter utlämnande av personlig hälsoinformation.
• Patienter som har uppfyllt kraven före inträde som anges i avsnitt 7.0.
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestarten och utöva en effektiv form av preventivmedel.
• Patienter måste vara 18 år eller äldre.
• Patienter måste kunna ta och absorbera orala läkemedel.
• Alla samtidiga läkemedel som är förknippade med risk för QTc-förlängning och/eller Torsades de Pointes ska avbrytas eller ersättas med läkemedel som inte medför dessa risker, om möjligt. Patienter som måste ta medicin med risk för eventuell risk för Torsades de Pointes bör övervakas noggrant med avseende på symtom på QTc-förlängning, såsom synkope. Se bilaga III för en lista över samtidiga mediciner associerade med QTc och Torsades de Pointes.

Patienter med personlig eller familjehistoria av medfött långt QTc-syndrom är INTE berättigade.

• CYP3A4-hämmare: Starka hämmare av CYP3A4 är förbjudna. Grapefruktjuice är också en hämmare av CYP450 och bör inte tas tillsammans med pazopanib.
• CYP3A4-inducerare: Starka inducerare av CYP3A4 är förbjudna.
• CYP-substrat: Samtidig användning av medel med smala terapeutiska fönster som metaboliseras av CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8 rekommenderas inte.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med pazopanib.
• Patienter med andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, och andra specifika maligniteter som anges i avsnitt 3.23 och 3.24, exkluderas om det finns några tecken på att annan malignitet förekommit under de senaste tre åren. Patienter utesluts också om deras tidigare cancerbehandling kontraindicerar denna protokollbehandling.
• Patienter som tidigare fått strålbehandling av någon del av bukhålan eller bäckenet ANNAT ÄN för behandling av uterint leiomyosarkom under de senaste tre åren exkluderas. Tidigare strålning för lokaliserad cancer i bröst, huvud och hals eller hud är tillåten, förutsatt att den genomförts mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Patienter som tidigare fått kemoterapi för någon annan buk- eller bäckentumör ÄN för behandling av uterint leiomyosarkom under de senaste tre åren exkluderas. Patienter kan ha fått tidigare adjuvant kemoterapi för lokaliserad bröstcancer, förutsatt att den avslutades mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Patienten har behandlats med ett undersökningsmedel eller en apparat inom 30 dagar efter att han inledde studien.
• Det är känt att patienten har en historia av aktiv hepatit B eller C.
• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom. Detta inkluderar:
• Patienter måste ha ett blodtryck (BP) som inte är högre än 140 mmHg (systoliskt) och 90 mmHg (diastoliskt) för att vara berättigade. (Obs: initiering av blodtryckssänkande mediciner är tillåten innan studiestart. Minst 24 timmar måste ha förflutit mellan påbörjad antihypertensiv medicinering och blodtrycksmätning. Vid den tidpunkten ska blodtrycket mätas 3 gånger, med cirka 2 minuters mellanrum, de 3 värdena ska vara medelvärde. Detta medel- eller medeltryck måste vara mindre än 140/90 mmHg.
• Hjärtinfarkt eller instabil angina eller hjärtangioplastik eller hjärtstenting eller bypassoperation av kranskärlen eller symtomatisk perifer kärlsjukdom inom 6 månader efter det första datumet för pazopanibbehandling.
• New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt (bilaga II).
• Kvinnor som tidigare har fått antracyklin (t.ex. doxorubicin och/eller liposomalt doxorubicin) och som har en ejektionsfraktion som är mindre än den institutionella nedre normalgränsen kommer att uteslutas från studien. Patienter med en tidigare livstidsexponering för doxorubicin (eller liposomalt doxorubicin) på mer än 300 mg/m2 är INTE berättigade.
• CTCAE grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom.
• Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), transient ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom sex månader efter det första datumet för pazopanibbehandling.
• Kvinnor med en baslinje QTc >480 millisekunder.
• Historik av cerebrovaskulär olycka, inklusive övergående ischemisk attack eller lungemboli, under de senaste 6 månaderna. (Obs: försökspersoner med nyligen DVT endast (ingen PE) som har behandlats med terapeutisk antikoagulation i minst sex veckor är berättigade).
• En patient med arteriell trombos inom 6 månader före inskrivning.
• Patienter med historia eller bevis vid fysisk undersökning av CNS-sjukdom, inklusive primär hjärntumör, anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling eller några hjärnmetastaser.
• Aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsrubbning, koagulopati eller tumör som involverar stora kärl.
• Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur. Detta inkluderar historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före det första datumet för pazopanibbehandling. Patienter med underliggande lesioner som tidigare orsakat fisteln eller perforeringen som inte har korrigerats.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pazopanib.
• HIV-positiva försökspersoner på antiretroviral kombinationsterapi är inte lämpliga på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pazopanib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på försökspersoner som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Patienter som är gravida eller ammar. Patienter som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

• Patienter med något tillstånd som kan öka risken för gastrointestinal blödning eller gastrointestinal perforation, inklusive men inte begränsat till:

  • aktiv magsårsjukdom
  • kända gastrointestinala intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning (gastrointestinal serosa metastaserande lesion tillåts)
  • inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
  • historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Historik med hemoptys på mer än 2,5 ml (1/2 tesked) inom 8 veckor före första dosen av pazopanib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Stor operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av pazopanib. (procedurer som kateterplacering eller placering av central venös åtkomstanordning anses inte vara större operation)
• Patienter med kända endobronkiella lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning. (Observera att förekomsten av tumör som berör men inte infiltrerar är acceptabel; stora utskjutande endobronkial lesioner i huvud- eller lobar bronkier är uteslutna; lesioner som extensivt infiltrerar huvud- eller lobar bronkier är uteslutna)
• Patienter som är ovilliga eller oförmögna att avbryta användningen av förbjudna mediciner under minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet (se BILAGA III angående samtidig medicinering för avsnittet "förbjudna mediciner").