Pazopanib zur Behandlung des Uterus-Leiomyosarkoms

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes oder persistierendes Leiomyosarkom der Gebärmutter.
• messbare Krankheit.
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß RECIST-Version 1.1 (Abschnitt 8.1) verwendet werden kann.
• Patienten dürfen nicht für ein GOG-Protokoll mit höherer Priorität in Frage kommen, falls vorhanden. Im Allgemeinen würde sich dies auf jedes aktive GOG-Phase-III-Protokoll beziehen.
• GOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
• Die Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten HWI).
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden. Eine Hormontherapie zählt nicht als vorheriges Regime (entweder zytotoxisch oder nicht zytotoxisch).
• Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie und immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden.
• Jede vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein.
• Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat (z. B. Hysterektomie, Resektion eines metastasierten Knotens); Die Platzierung eines zentralen Venenkatheters gilt als geringfügig, nicht als schwerwiegend, und daher kann die Zeit von einem geringfügigen Eingriff bis zur Behandlung im Rahmen der Studie kürzer als 4 Wochen sein.
• Die Patienten müssen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie zur Behandlung des Leiomyosarkoms erhalten haben.
• Die Patienten haben möglicherweise ein zusätzliches chemotherapeutisches Regime zur Behandlung des Leiomyosarkoms erhalten, also insgesamt zwei vorherige Therapielinien.
• Die Patienten dürfen KEINE nicht-zytotoxischen (biologischen oder zielgerichteten) Wirkstoffe als Teil ihrer Primärbehandlung oder zur Behandlung einer rezidivierenden oder persistierenden Erkrankung erhalten haben. (Patienten, die zuvor mit GOG 0250, einer randomisierten Studie mit Gemcitabin-Docetaxel plus Bevacizumab oder Placebo, behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass der Patient bekanntermaßen mit dem Placebo-enthaltenden Arm behandelt wurde und zuvor kein Bevacizumab erhalten hat.)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mcl (1,5 x 109/l). Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcl (100 x 109/l). Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL. Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Bluttransfusion oder Thrombozytentransfusion erhalten haben.
• Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl (133 umol/l) oder, wenn >1,5 mg/dl, dann muss die berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min sein.

• Leberfunktion:

  • Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (nur Personen mit Gilbert-Syndrom und Erhöhungen des indirekten Bilirubins sind geeignet).
  • AST und ALT kleiner oder gleich 2,5 x ULN und alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN.
  • Patienten, die SOWOHL Bilirubin über ULN als auch AST/ALT über ULN haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. (Insbesondere, wenn Bilirubin größer als 1 x ULN, aber kleiner oder gleich 1,5 x ULN ist, DANN müssen AST und ALT kleiner oder gleich ULN sein, damit der Patient geeignet ist. Wenn AST und/oder ALT größer als 1 x ULN, aber kleiner oder gleich 2,5 x ULN sind, DANN muss das Bilirubin kleiner oder gleich ULN sein, damit der Patient geeignet ist.)
• Das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) muss kleiner als 1 sein (oder Protein im Urin kleiner als 1 g/24 Stunden). -Blutgerinnungsparameter: PT so, dass das international normalisierte Verhältnis (INR) kleiner oder gleich 1,2 x ULN ist (Patienten unter Antikoagulanzientherapie sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und die INR im Bereich liegt, normalerweise zwischen 2 und 3) und a PTT kleiner oder gleich 1,2 x ULN.
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen unterschrieben haben.
• Patienten, die die in Abschnitt 7.0 angegebenen Voraussetzungen vor der Einreise erfüllt haben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren.
• Die Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und zu absorbieren.
• Begleitmedikationen, die mit dem Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes verbunden sind, sollten abgesetzt oder nach Möglichkeit durch Arzneimittel ersetzt werden, die diese Risiken nicht beinhalten. Patienten, die Medikamente mit einem möglichen Torsades-de-Pointes-Risiko einnehmen müssen, sollten sorgfältig auf Symptome einer QTc-Verlängerung, wie z. B. Synkopen, überwacht werden. Siehe Anhang III für eine Liste der Begleitmedikationen im Zusammenhang mit QTc und Torsades de Pointes.

Patienten mit angeborenem Long-QTc-Syndrom in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte sind NICHT teilnahmeberechtigt.

• CYP3A4-Inhibitoren: Starke Inhibitoren von CYP3A4 sind verboten. Grapefruitsaft ist auch ein Inhibitor von CYP450 und sollte nicht zusammen mit Pazopanib eingenommen werden.
• CYP3A4-Induktoren: Starke Induktoren von CYP3A4 sind verboten.
• CYP-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP3A4, CYP2D6 oder CYP2C8 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen.

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Pazopanib.
• Patienten mit anderen invasiven malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, und anderen spezifischen malignen Erkrankungen, wie in den Abschnitten 3.23 und 3.24 angegeben, werden ausgeschlossen, wenn es Anzeichen dafür gibt, dass innerhalb der letzten drei Jahre andere maligne Erkrankungen aufgetreten sind. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
• Patientinnen, die innerhalb der letzten drei Jahre eine Strahlentherapie in irgendeinem Teil der Bauchhöhle oder des Beckens AUSSER zur Behandlung des Uterus-Leiomyosarkoms erhalten haben, sind ausgeschlossen. Eine frühere Bestrahlung bei lokalisiertem Krebs der Brust, des Kopfes und des Halses oder der Haut ist zulässig, sofern sie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.
• Patientinnen, die innerhalb der letzten drei Jahre eine Chemotherapie für irgendeinen Bauch- oder Beckentumor AUSSER zur Behandlung des Uterus-Leiomyosarkoms erhalten haben, sind ausgeschlossen. Die Patientinnen können eine vorherige adjuvante Chemotherapie gegen lokalisierten Brustkrebs erhalten haben, vorausgesetzt, dass diese mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.
• Der Patient wurde innerhalb von 30 Tagen nach Eintritt in die Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.
• Es ist bekannt, dass der Patient in der Vorgeschichte eine aktive Hepatitis B oder C hatte.
• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung. Das beinhaltet:
• Die Patienten müssen einen Blutdruck (BP) von nicht mehr als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) haben, um für die Teilnahme zugelassen zu werden. (Hinweis: Die Einleitung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt erlaubt. Zwischen dem Beginn der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein. Zu diesem Zeitpunkt sollte der Blutdruck 3 Mal im Abstand von etwa 2 Minuten gemessen werden, die 3 Werte sollten gemittelt werden. Dieser durchschnittliche oder mittlere Blutdruck muss unter 140/90 mmHg liegen.
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris oder kardiale Angioplastie oder kardiale Stentimplantation oder Koronararterien-Bypassoperation oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Datum der Pazopanib-Therapie.
• dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (Anhang II).
• Frauen, die zuvor Anthracyclin (z. B. Doxorubicin und/oder liposomales Doxorubicin) erhalten haben und deren Ejektionsfraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts liegt, werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer früheren lebenslangen Exposition gegenüber Doxorubicin (oder liposomalem Doxorubicin) von mehr als 300 mg/m2 sind NICHT geeignet.
• Periphere Gefäßerkrankung CTCAE Grad 2 oder höher.
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von sechs Monaten nach dem ersten Datum der Pazopanib-Therapie.
• Frauen mit einem Ausgangs-QTc >480 Millisekunden.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder Lungenembolie, innerhalb der letzten 6 Monate. (Hinweis: Nur Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT (keine LE), die mindestens sechs Wochen lang mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt).
• Ein Patient mit arterieller Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Patienten mit Anamnese oder Anzeichen einer ZNS-Erkrankung bei der körperlichen Untersuchung, einschließlich primärem Hirntumor, Krampfanfällen, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden können, oder Hirnmetastasen.
• Aktive Blutungen oder pathologische Zustände, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. eine bekannte Blutungsstörung, Koagulopathie oder ein Tumor, an dem große Gefäße beteiligt sind.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch. Dies schließt eine Anamnese von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominalen Abszessen innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Datum der Pazopanib-Therapie ein. Patienten mit zugrunde liegenden Läsionen, die in der Vergangenheit die Fistel oder Perforation verursacht haben und nicht korrigiert wurden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib zurückzuführen sind.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pazopanib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden geeignete Studien durchgeführt, wenn dies angezeigt ist.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen. Stillende Patientinnen sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Behandlungsdauer und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterlassen.

• Patienten mit Erkrankungen, die das Risiko einer gastrointestinalen Blutung oder gastrointestinalen Perforation erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • aktive Magengeschwüre
  • bekannte gastrointestinale intraluminale Metastasen mit Blutungsrisiko (gastrointestinale Serosa-Metastasen sind zulässig)
  • entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Hämoptysen von mehr als 2,5 ml (1/2 Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis von Pazopanib.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis. (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters oder die Platzierung eines zentralvenösen Zugangsgeräts gelten nicht als größere Operation)
• Patienten mit bekannten endobronchialen Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen. (Beachten Sie, dass das Vorhandensein eines Tumors, der berührt, aber nicht infiltriert, akzeptabel ist; große hervorstehende endobronchiale Läsionen in den Haupt- oder Lappenbronchien sind ausgeschlossen; Läsionen, die die Haupt- oder Lappenbronchien umfassend infiltrieren, sind ausgeschlossen.)
• Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die Einnahme verbotener Medikamente für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie abzusetzen (siehe ANHANG III bezüglich Begleitmedikationen für den Abschnitt mit der Überschrift „Verbotene Medikamente“).