Pazopanib para el tratamiento del leiomiosarcoma uterino

Criterios de inclusión:

• Leiomiosarcoma recurrente o persistente del útero.
• enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1 (Sección 8.1).
• Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo GOG de mayor prioridad, si existe. En general, esto se referiría a cualquier protocolo GOG Fase III activo.
• Estado de rendimiento de GOG de 0, 1 o 2.
• Los pacientes deben estar libres de infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de UTI no complicada).
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro. La terapia hormonal no contará como un régimen previo (ya sea citotóxico o no citotóxico).
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia y los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
• Cualquier radioterapia previa debe completarse al menos 2 semanas antes del registro.
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que la paciente se sometió a alguna cirugía mayor (por ejemplo, histerectomía, resección de un nódulo metastásico); la colocación de un catéter venoso central se considera menor, no mayor y, por lo tanto, el tiempo desde un procedimiento menor hasta el tratamiento en el estudio puede ser inferior a 4 semanas.
• Los pacientes deben haber tenido al menos un régimen quimioterapéutico previo para el tratamiento del leiomiosarcoma.
• Los pacientes pueden haber recibido un régimen quimioterapéutico adicional para el tratamiento del leiomiosarcoma, para un total de dos líneas de terapia anteriores.
• Los pacientes NO deben haber recibido ningún agente no citotóxico (biológico o dirigido) como parte de su tratamiento primario o para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente. (Los pacientes que fueron tratados previamente con GOG 0250, un ensayo aleatorizado de gemcitabina-docetaxel más bevacizumab o placebo, son elegibles, siempre que se sepa que el paciente ha sido tratado en el brazo que contiene placebo y no recibió bevacizumab antes)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1500/mcl (1,5 x 109/L). Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcl (100 x 109/L). Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL. Es posible que los pacientes no hayan recibido una transfusión de sangre o una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
• Creatinina inferior o igual a 1,5 mg/dl (133 umol/l) o, si es >1,5 mg/dl, entonces el aclaramiento de creatinina calculado debe ser superior o igual a 30 ml/min.

• Función hepática:

  • Bilirrubina inferior o igual a 1,5 x ULN (solo son elegibles los sujetos con síndrome de Gilbert y elevaciones de bilirrubina indirecta).
  • AST y ALT menor o igual a 2,5 x LSN y fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN.
  • Los sujetos que tienen AMBOS niveles de bilirrubina superiores al ULN y AST/ALT superiores al ULN no son elegibles. (Específicamente, si la bilirrubina es superior a 1 x LSN pero inferior o igual a 1,5 x LSN, ENTONCES la AST y la ALT deben ser inferiores o iguales al LSN para que el paciente sea elegible. Si AST y/o ALT son mayores que 1 x ULN pero menores o iguales a 2,5 x ULN, ENTONCES la bilirrubina debe ser menor o igual a ULN para que el paciente sea elegible).
• La relación proteína en orina/creatinina (UPCR) debe ser inferior a 1 (o proteína en orina inferior a 1 g/24 horas). -Parámetros de coagulación sanguínea: TP tal que el índice internacional normalizado (INR) sea menor o igual a 1,2 x ULN (los pacientes en terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango, generalmente entre 2 y 3) y un PTT menor o igual a 1,2 x ULN.
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Pacientes que hayan cumplido los requisitos de pre-ingreso especificados en el apartado 7.0.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando una forma efectiva de anticoncepción.
• Los pacientes deben tener 18 años o más.
• Los pacientes deben ser capaces de tomar y absorber medicamentos orales.
• Cualquier medicamento concomitante que esté asociado con un riesgo de prolongación del intervalo QTc y/o Torsades de Pointes debe suspenderse o reemplazarse con medicamentos que no conlleven estos riesgos, si es posible. Los pacientes que deben tomar medicamentos con riesgo de posible riesgo de Torsades de Pointes deben ser vigilados cuidadosamente para detectar síntomas de prolongación del intervalo QTc, como síncope. Consulte el Apéndice III para obtener una lista de medicamentos concomitantes asociados con QTc y Torsades de Pointes.

Los pacientes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QTc largo congénito NO son elegibles.

• Inhibidores de CYP3A4: Los inhibidores fuertes de CYP3A4 están prohibidos. El jugo de toronja también es un inhibidor de CYP450 y no debe tomarse con pazopanib.
• Inductores de CYP3A4: Los inductores potentes de CYP3A4 están prohibidos.
• Sustratos de CYP: No se recomienda el uso concomitante de agentes con márgenes terapéuticos estrechos que son metabolizados por CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con pazopanib.
• Los pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, y ​​otras neoplasias malignas específicas como se indica en las Secciones 3.23 y 3.24, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
• Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier porción de la cavidad abdominal o de la pelvis, QUE NO sea para el tratamiento de leiomiosarcoma uterino en los últimos tres años. Se permite la radiación previa para cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del leiomiosarcoma uterino en los últimos tres años. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y que el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.
• El paciente ha sido tratado con un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
• Se sabe que el paciente tiene antecedentes de hepatitis B o C activa.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. Esto incluye:
• Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para poder participar. (Nota: se permite el inicio de medicamentos antihipertensivos antes de ingresar al estudio. Deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA. En ese momento se debe medir la PA 3 veces, aproximadamente con 2 minutos de diferencia, se debe promediar los 3 valores. Esta PA media o media debe ser inferior a 140/90 mmHg.
• Infarto de miocardio o angina inestable o angioplastia cardíaca o colocación de stent cardíaco o cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o enfermedad vascular periférica sintomática dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de terapia con pazopanib.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice II).
• Se excluirán del estudio las mujeres que hayan recibido antes antraciclina (p. ej., doxorrubicina y/o doxorrubicina liposomal) y que tengan una fracción de eyección inferior al límite normal inferior institucional. Los pacientes con una exposición anterior de por vida a la doxorrubicina (o doxorrubicina liposomal) de más de 300 mg/m2 NO son elegibles.
• Enfermedad vascular periférica CTCAE grado 2 o mayor.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses posteriores a la primera fecha de tratamiento con pazopanib.
• Mujeres con un QTc basal >480 milisegundos.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar, en los últimos 6 meses. (Nota: los sujetos con TVP reciente solamente (sin EP) que hayan sido tratados con anticoagulación terapéutica durante al menos seis semanas son elegibles).
• Un paciente con trombosis arterial dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con la terapia médica estándar o cualquier metástasis cerebral.
• Hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como un trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza. Esto incluye antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores a la primera fecha de terapia con pazopanib. Pacientes con lesiones subyacentes que causaron la fístula o perforación en el pasado que no hayan sido corregidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib.
• Los sujetos VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pazopanib. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Pacientes embarazadas o lactantes. Los pacientes que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

• Pacientes con cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo pero no limitado a:

  • úlcera péptica activa
  • Lesiones metastásicas intraluminales gastrointestinales conocidas con riesgo de sangrado (se permiten lesiones metastásicas de la serosa gastrointestinal)
  • enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemoptisis en exceso de 2,5 ml (1/2 cucharadita) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de pazopanib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días previos a la primera dosis de pazopanib. (los procedimientos como la colocación de un catéter o la colocación de un dispositivo de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor)
• Pacientes con lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar. (Nota: la presencia de un tumor que toca pero no infiltra es aceptable; se excluyen las lesiones endobronquiales grandes que sobresalen en los bronquios principales o lobares; se excluyen las lesiones que infiltran extensamente los bronquios principales o lobares)
• Pacientes que no deseen o no puedan interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio (consulte el APÉNDICE III sobre medicamentos concomitantes para la sección titulada "medicamentos prohibidos").