Pazopanib pro léčbu děložního leiomyosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující nebo přetrvávající leiomyosarkom dělohy.
• měřitelné onemocnění.
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST verze 1.1 (oddíl 8.1).
• Pacienti nesmí mít nárok na protokol GOG s vyšší prioritou, pokud takový existuje. Obecně by se to týkalo jakéhokoli aktivního protokolu GOG fáze III.
• Stav výkonu GOG 0, 1 nebo 2.
• Pacienti by měli být bez aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací. Hormonální terapie se nebude počítat jako předchozí režim (buď cytotoxický nebo necytotoxický).
• Jakákoli další předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně chemoterapie a imunologických látek, musí být ukončena nejméně tři týdny před registrací.
• Jakákoli předchozí radiační terapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před registrací.
• Od doby, kdy pacientka podstoupila jakýkoli větší chirurgický výkon (např. hysterektomie, resekce metastatického uzlu), musí uplynout alespoň 4 týdny; umístění centrálního žilního katétru je považováno za méně závažné, nikoli za velké, a proto doba od menšího výkonu do léčby ve studii může být kratší než 4 týdny.
• Pacienti museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu leiomyosarkomu.
• Pacienti mohli mít jeden další chemoterapeutický režim pro léčbu leiomyosarkomu, celkem dvě předchozí linie terapie.
• Pacienti NESMÍ dostávat žádné necytotoxické (biologické nebo cílené) látky jako součást primární léčby nebo pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění. (Pacienti, kteří byli dříve léčeni GOG 0250, randomizovanou studií gemcitabin-docetaxel plus bevacizumab nebo placebo, jsou způsobilí, za předpokladu, že je známo, že byl pacient léčen v rameni obsahujícím placebo a předtím nedostal bevacizumab)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mcl (1,5 x 109/l). Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcl (100 x 109/l). Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl. Pacienti nemuseli mít krevní transfuzi nebo krevní destičky do 7 dnů od screeningového vyšetření.
• Kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl (133 umol/l) nebo, je-li >1,5 mg/dl, pak vypočtená clearance kreatininu musí být vyšší nebo rovna 30 ml/min.

• Funkce jater:

  • Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (vhodní jsou jedinci s Gilbertovým syndromem a zvýšením pouze nepřímého bilirubinu).
  • AST a ALT menší nebo rovné 2,5 x ULN a alkalická fosfatáza menší nebo rovné 2,5 x ULN.
  • Subjekty, které mají OBA bilirubin vyšší než ULN a AST/ALT vyšší než ULN, nejsou způsobilé. (Konkrétně, pokud je bilirubin vyšší než 1 x ULN, ale menší nebo roven 1,5 x ULN, POTOM musí být AST a ALT menší nebo rovné ULN, aby byl pacient způsobilý. Jsou-li AST a/nebo ALT vyšší než 1 x ULN, ale menší nebo rovné 2,5 x ULN, POTOM musí být bilirubin nižší nebo roven ULN, aby byl pacient způsobilý.)
• Poměr proteinů v moči/kreatininu (UPCR) musí být menší než 1 (nebo protein v moči menší než 1 g/24 hodin). -Koagulační parametry krve: PT takové, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je menší nebo roven 1,2 x ULN (Pacienti na antikoagulační léčbě jsou způsobilí, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí INR, obvykle mezi 2 a 3) a PTT menší nebo rovno 1,2 x ULN.
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
• Pacienti, kteří splnili předvstupní požadavky uvedené v části 7.0.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru a musí používat účinnou formu antikoncepce.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti musí být schopni užívat a absorbovat perorální léky.
• Jakékoli souběžně podávané léky, které jsou spojeny s rizikem prodloužení QTc a/nebo Torsades de Pointes, by měly být pokud možno vysazeny nebo nahrazeny léky, které tato rizika nenesou. Pacienti, kteří musí užívat léky s rizikem možného rizika Torsades de Pointes, by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují příznaky prodloužení QTc intervalu, jako je synkopa. Viz Příloha III pro seznam souběžných léků souvisejících s QTc a Torsades de Pointes.

Pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QTc NEJSOU vhodní.

• Inhibitory CYP3A4: Silné inhibitory CYP3A4 jsou zakázány. Grapefruitová šťáva je také inhibitorem CYP450 a neměla by se užívat s pazopanibem.
• Induktory CYP3A4: Silné induktory CYP3A4 jsou zakázány.
• Substráty CYP: Současné užívání látek s úzkým terapeutickým oknem, které jsou metabolizovány CYP3A4, CYP2D6 nebo CYP2C8, se nedoporučuje.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba pazopanibem.
• Pacienti s jinými invazivními malignitami, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, a jinými specifickými malignitami, jak je uvedeno v oddílech 3.23 a 3.24, jsou vyloučeni, pokud existují důkazy o přítomnosti jiných malignit během posledních tří let. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny tuto protokolární terapii kontraindikuje.
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve JINÉ NEŽ pro léčbu děložního leiomyosarkomu, jsou vyloučeny. Předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než tři roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily předchozí chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, NEŽ pro léčbu děložního leiomyosarkomu, jsou vyloučeny. Pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu za předpokladu, že byla dokončena více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacient byl ošetřen zkoumanou látkou nebo zařízením do 30 dnů od vstupu do studie.
• Je známo, že pacient má v anamnéze aktivní hepatitidu B nebo C.
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním. To zahrnuje:
• Aby byli pacienti způsobilí, musí mít krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický). (Poznámka: Zahájení antihypertenzní léčby je povoleno před vstupem do studie. Mezi zahájením antihypertenzní léčby a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin. V té době by měl být TK změřen 3krát, přibližně 2 minuty od sebe, tyto 3 hodnoty by měly být zprůměrovány. Tento průměrný nebo průměrný TK musí být nižší než 140/90 mmHg.
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris nebo srdeční angioplastika nebo srdeční stenting nebo operace bypassu koronární tepny nebo symptomatické onemocnění periferních cév během 6 měsíců od prvního data léčby pazopanibem.
• Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA) (příloha II).
• Ženy, které dříve dostávaly antracyklin (např. doxorubicin a/nebo lipozomální doxorubicin) a které mají ejekční frakci nižší, než je ústavní spodní hranice normálu, budou ze studie vyloučeny. Pacienti s předchozí celoživotní expozicí doxorubicinu (nebo lipozomálnímu doxorubicinu) vyšší než 300 mg/m2 NEJSOU vhodní.
• CTCAE stupeň 2 nebo vyšší onemocnění periferních cév.
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do šesti měsíců od prvního data léčby pazopanibem.
• Ženy se základním QTc > 480 milisekund.
• Cévní mozková příhoda v anamnéze, včetně tranzitorní ischemické ataky nebo plicní embolie, během posledních 6 měsíců. (Poznámka: způsobilí jsou pouze jedinci s nedávnou DVT (bez PE), kteří byli léčeni terapeutickou antikoagulací po dobu alespoň šesti týdnů).
• Pacient s arteriální trombózou během 6 měsíců před zařazením.
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní léčebnou terapií nebo jakýchkoliv mozkových metastáz.
• Aktivní krvácení nebo patologické stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy.
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti. To zahrnuje anamnézu abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před prvním datem léčby pazopanibem. Pacienti se základními lézemi, které v minulosti způsobily píštěl nebo perforaci, které nebyly korigovány.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib.
• HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s pazopanibem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Pokud je to indikováno, budou provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pacientky, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

• Pacienti s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně, ale bez omezení na:

  • aktivní peptický vřed
  • známé gastrointestinální intraluminální metastatické léze s rizikem krvácení (gastrointestinální serózní metastatické léze jsou povoleny)
  • zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii
• Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou pazopanibu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou pazopanibu. (postupy, jako je umístění katétru nebo umístění zařízení pro centrální žilní přístup, se nepovažují za velký chirurgický zákrok)
• Pacienti se známými endobronchiálními lézemi a/nebo lézemi infiltrujícími hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení. (Všimněte si, že přítomnost tumoru, který se dotýká, ale neinfiltruje, je přijatelná; velká prominující endobronchiální léze v hlavních nebo lobárních bronších jsou vyloučena; léze rozsáhle infiltrující hlavní nebo lobární bronchy jsou vyloučeny)
• Pacienti, kteří nejsou ochotni nebo schopni přerušit užívání zakázaných léků po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie (viz PŘÍLOHA III týkající se souběžných léků pro část s názvem „zakázané léky“).