Pazopanib w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający lub przetrwały mięśniakomięsak gładkokomórkowy macicy.
• mierzalna choroba.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole, zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1 (sekcja 8.1).
• Pacjenci nie mogą kwalifikować się do protokołu GOG o wyższym priorytecie, jeśli taki istnieje. Ogólnie rzecz biorąc, odnosi się to do dowolnego aktywnego protokołu fazy III GOG.
• Status wydajności GOG 0, 1 lub 2.
• Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego ZUM).
• Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją. Terapia hormonalna nie będzie się liczyć jako wcześniejszy schemat leczenia (cytotoksyczny lub niecytotoksyczny).
• Wszelkie inne wcześniejsze leczenie skierowane na nowotwór złośliwy, w tym chemioterapię i środki immunologiczne, należy przerwać co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją.
• Każda wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją.
• Musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie od czasu, gdy pacjentka przeszła jakąkolwiek poważną operację (np. histerektomię, resekcję guzka przerzutowego); umieszczenie cewnika w żyle centralnej jest uważane za drobne, a nie duże, dlatego czas od drobnego zabiegu do leczenia w ramach badania może być krótszy niż 4 tygodnie.
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego.
• Pacjenci mogli mieć jeden dodatkowy schemat chemioterapii w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego, łącznie w dwóch wcześniejszych liniach leczenia.
• Pacjenci NIE mogą otrzymywać żadnych niecytotoksycznych (biologicznych lub celowanych) środków w ramach podstawowego leczenia ani w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby. (Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni GOG 0250, randomizowanym badaniem gemcytabina-docetaksel z bewacyzumabem lub placebo, kwalifikują się, pod warunkiem, że wiadomo, że pacjent był leczony w grupie zawierającej placebo i nie otrzymywał wcześniej bewacyzumabu)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mcl (1,5 x 109/l). Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcl (100 x 109/l). Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl. Pacjenci mogli nie mieć transfuzji krwi lub transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej.
• Kreatynina mniejsza lub równa 1,5 mg/dl (133 umol/l) lub, jeśli >1,5 mg/dl, obliczony klirens kreatyniny musi być większy lub równy 30 ml/min.

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (kwalifikują się tylko osoby z zespołem Gilberta i podwyższonym poziomem bilirubiny pośredniej).
  • AspAT i AlAT mniejsze lub równe 2,5 x GGN i fosfataza alkaliczna mniejsze lub równe 2,5 x GGN.
  • Osoby, które mają ZARÓWNO bilirubinę powyżej ULN, jak i AST/ALT powyżej ULN, nie kwalifikują się. (W szczególności, jeśli bilirubina jest większa niż 1 x ULN, ale mniejsza lub równa 1,5 x ULN, WTEDY AST i ALT muszą być mniejsze lub równe ULN, aby pacjent kwalifikował się. Jeśli AST i/lub ALT są większe niż 1 x GGN, ale mniejsze lub równe 2,5 x GGN, WTEDY poziom bilirubiny musi być mniejszy lub równy GGN, aby pacjent kwalifikował się).
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) musi być mniejszy niż 1 (lub białko w moczu mniejsze niż 1 g/24 godziny). - Parametry krzepnięcia krwi: PT takie, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest mniejszy lub równy 1,2 x ULN (pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo są kwalifikowani, jeśli ich INR jest stabilny, a INR mieści się w zakresie, zwykle między 2 a 3) oraz PTT mniejszy lub równy 1,2 x GGN.
• Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
• Pacjenci, którzy spełnili wymagania wstępne określone w punkcie 7.0.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą być zdolni do przyjmowania i wchłaniania leków doustnych.
• Jeśli to możliwe, należy przerwać stosowanie wszelkich jednocześnie stosowanych leków, które wiążą się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i (lub) częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes lub zastąpić je lekami, które nie wiążą się z takim ryzykiem. Pacjentów, którzy muszą przyjmować leki z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes, należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy wydłużenia odstępu QTc, takie jak omdlenia. W załączniku III znajduje się lista jednocześnie stosowanych leków związanych z odstępem QTc i torsades de pointes.

Pacjenci z osobistą lub rodzinną historią wrodzonego zespołu długiego QTc NIE kwalifikują się.

• Inhibitory CYP3A4: Silne inhibitory CYP3A4 są zabronione. Sok grejpfrutowy jest również inhibitorem CYP450 i nie należy go przyjmować z pazopanibem.
• Induktory CYP3A4: Silne induktory CYP3A4 są zabronione.
• Substraty CYP: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP3A4, CYP2D6 lub CYP2C8.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia pazopanibem.
• Pacjenci z innymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i innymi specyficznymi nowotworami złośliwymi, o których mowa w rozdziałach 3.23 i 3.24, są wykluczeni, jeśli w ciągu ostatnich trzech lat stwierdzono jakiekolwiek inne nowotwory złośliwe. Pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie przeciwnowotworowe przeciwwskazało do tego protokołu terapii.
• Wykluczone są pacjentki, które w ciągu ostatnich trzech lat otrzymały wcześniej radioterapię dowolnej części jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia miejscowego raka piersi, głowy i szyi lub skóry, pod warunkiem, że została ona wykonana wcześniej niż 3 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię z powodu jakiegokolwiek guza jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy w ciągu ostatnich trzech lat, są wykluczeni. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową z powodu zlokalizowanego raka piersi, pod warunkiem, że została ona zakończona ponad trzy lata przed rejestracją i że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.
• Pacjent był leczony badanym środkiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni od włączenia do badania.
• Wiadomo, że pacjent ma historię czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia. To zawiera:
• Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować. (Uwaga: rozpoczęcie leczenia hipotensyjnego jest dozwolone przed włączeniem do badania. Między rozpoczęciem leczenia hipotensyjnego a pomiarem BP muszą upłynąć co najmniej 24 godziny. W tym czasie BP należy zmierzyć 3 razy w odstępie około 2 minut, uśredniając te 3 wartości. To średnie lub średnie BP musi być niższe niż 140/90 mmHg.
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka serca, stentowanie serca, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub objawowa choroba naczyń obwodowych w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia leczenia pazopanibem.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) (Załącznik II).
• Kobiety, które otrzymywały wcześniej antracykliny (np. doksorubicynę i/lub doksorubicynę liposomalną) i których frakcja wyrzutowa jest mniejsza niż dolna granica normy obowiązująca w danej placówce, zostaną wykluczone z badania. Pacjenci z ekspozycją w ciągu życia na doksorubicynę (lub doksorubicynę liposomalną) przekraczającą 300 mg/m2 NIE kwalifikują się.
• Choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE.
• Przebyty incydent naczyniowo-mózgowy (CVA, udar), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy w ciągu sześciu miesięcy od pierwszego dnia leczenia pazopanibem.
• Kobiety z wyjściowym odstępem QTc >480 milisekund.
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego lub zatorowości płucnej, w ciągu ostatnich 6 miesięcy. (Uwaga: kwalifikują się tylko osoby z niedawną DVT (bez PE), które były leczone terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej sześć tygodni).
• Pacjent z zakrzepicą tętniczą w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Pacjenci z wywiadem lub potwierdzoną w badaniu przedmiotowym chorobą OUN, w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną lub przerzutami do mózgu.
• Czynne krwawienia lub stany patologiczne, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takie jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi, koagulopatia lub guz obejmujący duże naczynia.
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości. Obejmuje to historię przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed pierwszym terminem leczenia pazopanibem. Pacjenci z podstawowymi zmianami chorobowymi, które spowodowały przetokę lub perforację w przeszłości, które nie zostały skorygowane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pazopanibu.
• Osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z pazopanibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Pacjentki karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • czynna choroba wrzodowa
  • znane zmiany przerzutowe do światła przewodu pokarmowego z ryzykiem krwawienia (dozwolone są zmiany przerzutowe w błonie surowiczej przewodu pokarmowego)
  • choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
  • historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Krwioplucie w wywiadzie przekraczające 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu. (procedury takie jak umieszczenie cewnika lub umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważną operację)
• Pacjenci ze znanymi zmianami wewnątrzoskrzelowymi i (lub) zmianami naciekającymi główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego. (Uwaga: akceptowalna jest obecność guza dotykającego, ale nie naciekającego; wykluczone są duże, wystające zmiany wewnątrzoskrzelowe w oskrzelach głównych lub płatowych; wykluczone są zmiany rozległe naciekające oskrzela główne lub płatowe)
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przerwać stosowania zabronionych leków na co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania (patrz ZAŁĄCZNIK III dotyczący leków towarzyszących w części zatytułowanej „leki zabronione”).